ステロイドアロマターゼイナクイベーター形式のステロイドアロマターゼイナク剤形成術の肝外代謝におけるヒト3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼアイソフォーム（AKR1C1-AKR1C3）の役割

進行したER+乳がんの治療におけるステロイドアロマターゼ阻害剤形式（4-ヒドロキサンドロステンジオン、4-OHA）の臨床的使用が中止されており、したがって、この驚くべき薬物への関心は消滅しました。C-19ステロールとして、4-OHAは、対応する細胞の特定の酵素の発現に応じて、広範な細胞内代謝を受けることができます。代謝産物4β-ヒドロキシアンドロステロン、4β-ヒドロキシエピアンドロステロン、およびその17βに還元された誘導体を、細胞培養培地に存在し、分離酵素によって発現する触媒活性の証明の標準として使用しました。Aldo-Keto還元酵素Akr1c1、Akr1c2、Akr1c3、およびAkr1c4はすべて、3-Keto-Groupの減少と4-OHAのΔ4,5二重結合を同時に触媒しました。マイクロスケールの熱恐怖症を使用した分子ドッキング実験と、基質4-OHAによる分離酵素の運動挙動の検査は、AKR1C3が基質に対して最も高い親和性であり、AKR1C1が最も効率的な酵素であることを証明しました。両方の酵素（AKR1C1およびAKR1C3）は、脂肪組織と肺で高度に発現し、3β-HSD活性を示します。4-OHAがアンドロゲン4-ヒドロキシテストステロンなどの生物学的に活性な誘導体を生成する可能性は、適切な投与方法を開発し、経口または筋肉内または筋肉内の投与方法を開発することができれば、5α還元代謝産物の17β-ヒドロキシ誘導体をフォーマestaneに取り戻すことができます。デポイネジョン管理。

The clinical use of the steroidal aromatase inhibitor Formestane (4-hydroxandrostenedione, 4-OHA) in the treatment of advanced ER+ breast cancer has been discontinued, and therefore, interest in this remarkable drug has vanished. As a C-19 sterol, 4-OHA can undergo extensive intracellular metabolism depending on the expression of specific enzymes in the corresponding cells. We used the metabolites 4β-hydroxyandrosterone, 4β-hydroxyepiandrosterone and its 17β-reduced derivative as standards for the proof of catalytic activity present in the cell culture medium and expressed by the isolated enzymes. All of the aldo-keto reductases AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3 and AKR1C4 catalysed the reduction of the 3-keto-group and the Δ4,5 double bond of 4-OHA at the same time. Molecular docking experiments using microscale thermophoresis and the examination of the kinetic behaviour of the isolated enzymes with the substrate 4-OHA proved that AKR1C3 had the highest affinity for the substrate, whereas AKR1C1 was the most efficient enzyme. Both enzymes (AKR1C1and AKR1C3) are highly expressed in adipose tissue and lungs, exhibiting 3β-HSD activity. The possibility that 4-OHA generates biologically active derivatives such as the androgen 4-hydroxytestosterone or some 17β-hydroxy derivatives of the 5α-reduced metabolites may reawaken interest in Formestane, provided that a suitable method of administration can be developed, avoiding oral or intramuscular depot-injection administration.