細胞毒性ペプチドリコシンIの細胞毒性および抗拡張症の可能性に対する脂肪酸修飾の位置効果

脂肪酸によるペプチド修飾は、ペプチド性能を改善するための効果的な方法です。以前に、クモの毒の毒からリコシンIに由来する細胞毒性ペプチドであるR-リコシンIの脂肪酸修飾を調査しました。この研究では、リコシンIの脂肪酸修飾の位置効果をさらに調査しました。ドデカン酸は、リコシンIの7つのLYS残基の1つのα/ε-アミノ基に共有結合され、8つの異なるリポペプチドを生成しました。すべてのリポペプチドは、リコシンIと比較して細胞毒性を大幅に改善しましたが、さまざまな細胞毒性の高度とプロファイルを示しました。8つのリポペプチドのうち、L-C12は、2次元細胞、腫瘍スフェロイド、皮下移植マウスモデル、および実験的メラノーマ転移マウスモデルで最も高い細胞毒性および抗拡張症活性を示しました。まとめて、我々の発見は、脂肪酸修飾の位置が、細胞毒性ペプチドの物理化学パラメーターと生物学的活性において重要な役割を果たすことを示しています。

Peptide modification with fatty acids is an effective method to improve peptide performance. We previously investigated the fatty acid modification of R-lycosin-I, a cytotoxic peptide derived from lycosin-I from the venom of the spider Lycosa singoriensis. In this study, we further investigated the position effects of fatty acid modification of lycosin-I. Dodecanoic acid was covalently coupled to the α/ε-amino group of one of the seven Lys residues of lycosin-I, generating eight different lipopeptides. Although all the lipopeptides had significantly improved cytotoxicity compared with lycosin-I, they displayed different cytotoxic potencies and profiles, which might be explained by multifactors including charge, size, helicity, hydrophobicity, and so forth. Of the eight lipopeptides, L-C12 demonstrated highest cytotoxicity and antimetastasis activity in two-dimensional cells, tumor spheroids, subcutaneous transplantation mouse models, and experimental melanoma metastasis mouse models. Collectively, our finding indicated that fatty acid modification position plays important roles in physiochemical parameters and biological activities of cytotoxic peptides.