インターフェロン誘発性膜貫通タンパク質は、栄養芽細胞シンシチンによって媒介される細胞融合を阻害します

妊娠中にウイルス感染によって誘発されるI型インターフェロン（IFN）は胎盤損傷を引き起こす可能性がありますが、この損傷に関与しているIFN刺激遺伝子のメカニズムとアイデンティティは調査中のままです。IFN誘発性膜貫通タンパク質（IFITM）は、細胞とのウイルス膜融合を予防し、感染細胞の融合を阻害することにより、ウイルス感染を阻害します（syncytialization）。シンシチンとして知られる内因性レトロウイルスフソーゲンの発現を介した胎盤栄養芽層の融合は、胎児の発達に不可欠な多核細胞構造であるシンシチオ栄養芽層を形成します。ここでは、IFNが人間の胎盤栄養芽層の融合をブロックすることを発見しました。安定して発現したIFITM1、-2、および-3は、これらの栄養芽層の融合をブロックし、ウイルス感染により耐性を高めました。逆に、Bewo Trohoblastsの安定したIFITMノックダウンは、自発的な融合を増加させ、IFNの存在下で融合を可能にしながら、細胞をウイルス感染の影響を受けやすくしました。さらに、HEK293T細胞におけるIFITMの外因性発現が、シンシチン-1またはシンシチン-2を発現する細胞との融合をブロックし、個々のシンシチンを介した融合をブロックするIFITMの能力を確認することがわかりました。全体として、我々のデータは、IFITMSが栄養芽層融合を阻害することを示しており、これらの抗機能系効果と妊娠中のウイルス感染におけるIFITMの有益な抗ウイルス効果との間に重要なバランスがあるかもしれないことを示唆しています。

Type I interferon (IFN) induced by virus infections during pregnancy can cause placental damage, but the mechanisms and identities of IFN-stimulated genes that are involved in this damage remain under investigation. The IFN-induced transmembrane proteins (IFITMs) inhibit virus infections by preventing virus membrane fusion with cells and by inhibiting fusion of infected cells (syncytialization). Fusion of placental trophoblasts via expression of endogenous retroviral fusogens known as syncytins forms the syncytiotrophoblast, a multinucleated cell structure essential for fetal development. We found here that IFN blocks fusion of BeWo human placental trophoblasts. Stably expressed IFITM1, -2, and -3 also blocked fusion of these trophoblasts while making them more resistant to virus infections. Conversely, stable IFITM knockdowns in BeWo trophoblasts increased their spontaneous fusion and allowed fusion in the presence of IFN while also making the cells more susceptible to virus infection. We additionally found that exogenous expression of IFITMs in HEK293T cells blocked fusion with cells expressing syncytin-1 or syncytin-2, confirming the ability of IFITMs to block individual syncytin-mediated fusion. Overall, our data indicate that IFITMs inhibit trophoblast fusion and suggest that there may be a critical balance between these antifusogenic effects and the beneficial antiviral effects of IFITMs in virus infections during pregnancy.