トランスプラント後のリンパ増殖性疾患に対するドナーリンパ球注入後のエプスタインバーウイルス特異的T細胞のin vivo拡大の不均一な拡大

Epstein-Barrウイルス（EBV）関連性移植後のリンパ増殖性疾患（PTLD）は、Tリンパ球の枯渇同種造血幹細胞移植（Allo-HSCT）の生命を脅かす合併症です。リツキシマブに対するPTLD耐衝撃性の患者の場合、ドナーリンパ球注入（DLI）は、サルベージ療法の成功した選択肢として確立されています。しかし、in vivoリンパ球の拡大はDLI後の良好な臨床結果と相関していますが、EBV特異的T細胞応答の特異性と機能的特性は、あまり特徴づけられていません。ここでは、リツキシマブ抵抗性PTLDを持つ2人の患者について、T細胞の枯渇Allo-HSCTを複雑にします。前向き分析により、完全な臨床的および放射線学的反応がTおよびNK細胞のin vivo拡大と関連していることが明らかになりました。さらに、EBV MHCテトラマー、およびインターフェロンガンマ分析により、DLI後の4週間後からEBV特異的T細胞周波数の著しい増加が明らかになりました。反応性は、腫瘍生検材料で検出されたものを含む、潜在的および溶解性抗原の範囲に対して実証されました。注入後のin vivoで拡大する免疫ドミナントEBV特異的T細胞応答は、投与前のDLI調製に存在する支配的な反応と一致しました。さらに、下方抗原特異的T細胞のレパートリーの違いも検出され、in vivoでの抗原からの抗原が免疫応答を形成できることを示唆しています。これらの結果は、臨床的有効性に必要な重要な特異性の特定を促進することにより、in vivo T細胞応答を前向きに研究することの価値を示しています。このアプローチを大規模に適用すると、PTLDの将来の養子縁組免疫療法戦略の最適化に不可欠なデータを生成することが約束されます。

Epstein-Barr virus (EBV)-associated post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) is a life-threatening complication of T-lymphocyte deplete allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). For patients with PTLD refractory to Rituximab, donor lymphocyte infusion (DLI) is established as a successful option for salvage therapy. However, although in vivo lymphocyte expansion has been correlated with good clinical outcome following DLI, the specificity and functional characteristics of EBV-specific T-cell responses remain poorly characterized. Here we describe two patients with Rituximab-refractory PTLD complicating T-cell deplete allo-HSCT, both of whom were successfully rescued with 1 × 106/Kg unselected stem cell donor-derived DLI. Prospective analyses revealed that complete clinical and radiological responses were associated with in vivo expansion of T and NK cells. Furthermore, EBV MHC tetramer, and interferon gamma analyses revealed a marked increase in EBV-specific T-cell frequency from 4 weeks after DLI. Reactivity was demonstrated against a range of EBV latent and lytic antigens, including those detected in tumor biopsy material. The immunodominant EBV-specific T cell response expanding in vivo following infusion matched the dominant response present in the DLI preparations prior to administration. Furthermore, differences in the repertoire of subdominant antigen-specific T-cells were also detected, suggesting that antigen-encounter in vivo can shape the immune response. These results demonstrate the value of prospectively studying in vivo T-cell responses, by facilitating the identification of important specificities required for clinical efficacy. Applying this approach on a larger scale promises to yield data which may be essential for the optimization of future adoptive immunotherapeutic strategies for PTLD.