DNA修復タンパク質ERCC1の欠乏は、ヒト線維芽細胞とマウスの皮膚の老化とアポトーシスの間のリンクを引き起こします

ERCC1（切除修復クロス補完グループ1）は、ヌクレオチド切除修復および鎖間架橋修復中にDNAの損傷鎖を発する哺乳類のエンドヌクレアーゼです。ERCC1-/Δマウスは、1つのnullと1つの低形成ERCC1対立遺伝子を運んでおり、多数の臓器とその短縮寿命の老化表現型の加速により、老化を研究するために広く使用されています。ERCC1-/Δマウスは、ヒトのプロセロイドと癌が発生しやすい症候群の組み合わせの特徴を示します。いくつかの研究では、ERCC1-/Δマウスの早期老化に関連する細胞の老化とアポトーシスが報告されていますが、これら2つのプロセスとERCC1-/Δマウスの表現型における生理学的関連性の間のリンクは不完全に理解されています。ここでは、培養されたヒト線維芽細胞とERCC1-/Δマウスの皮膚の両方で、ERCC1の枯渇が最初に細胞の老化を誘導し、重要なことに、いくつかのSASP（老化関連分泌表現型）因子の発現の増加を誘導することを示しています。ERCC1欠乏によって誘導される細胞老化は、p53腫瘍サプレッサータンパク質の活性に依存していました。同様に、老化細胞によって分泌されるTNFαは、隣接するERCC1欠損非癒合細胞だけでなく、老化細胞自体で自律的に細胞にもアポトーシスを誘導しました。さらに、幹細胞マーカーP63とLGR6の発現は、おそらく幹細胞のアポトーシスのために、年齢に一致する野生型皮膚と比較して、アポトーシス細胞が局在するERCC1-/Δマウス皮膚で有意に減少しました。これらのデータは、ERCC1枯渇細胞が隣接する老化細胞から分泌されるTNFαを介してアポトーシスの影響を受けやすくなることを示唆しています。未熟な老化表現型と健康状態の短縮または寿命の一部は、老化細胞によって促進されたアポトーシスによる幹細胞の枯渇によるものである可能性があると推測します。

ERCC1 (excision repair cross complementing-group 1) is a mammalian endonuclease that incises the damaged strand of DNA during nucleotide excision repair and interstrand cross-link repair. Ercc1-/Δ mice, carrying one null and one hypomorphic Ercc1 allele, have been widely used to study aging due to accelerated aging phenotypes in numerous organs and their shortened lifespan. Ercc1-/Δ mice display combined features of human progeroid and cancer-prone syndromes. Although several studies report cellular senescence and apoptosis associated with the premature aging of Ercc1-/Δ mice, the link between these two processes and their physiological relevance in the phenotypes of Ercc1-/Δ mice are incompletely understood. Here, we show that ERCC1 depletion, both in cultured human fibroblasts and the skin of Ercc1-/Δ mice, initially induces cellular senescence and, importantly, increased expression of several SASP (senescence-associated secretory phenotype) factors. Cellular senescence induced by ERCC1 deficiency was dependent on activity of the p53 tumor-suppressor protein. In turn, TNFα secreted by senescent cells induced apoptosis, not only in neighboring ERCC1-deficient nonsenescent cells, but also cell autonomously in the senescent cells themselves. In addition, expression of the stem cell markers p63 and Lgr6 was significantly decreased in Ercc1-/Δ mouse skin, where the apoptotic cells are localized, compared to age-matched wild-type skin, possibly due to the apoptosis of stem cells. These data suggest that ERCC1-depleted cells become susceptible to apoptosis via TNFα secreted from neighboring senescent cells. We speculate that parts of the premature aging phenotypes and shortened health- or lifespan may be due to stem cell depletion through apoptosis promoted by senescent cells.