透過規則の実装は、グラム陰性病原体に対する活性を持つFABI阻害剤につながります

グラム陰性の細菌感染症は重大な公衆衛生上の懸念であり、これらの病原体の新薬クラスの欠如は、ほとんどの薬物がグラム陰性細菌に蓄積することができないことに関連しています1-7。ここでは、その構造から複合蓄積（大腸菌で）を予測するWebアプリケーションエントリウェイの開発を報告します。構造活性の関係とX線データと併せて、入り口は、大腸菌に蓄積し、高優先性グラムに対する抗菌活性を有するグラム陽性のみの抗生物質抗生物質抗生物質バージョンを再設計するために利用されました。負の病原体。リード化合物Debio-1452-NH3は、debio-1452と同じメカニズム、すなわち、in vitro酵素アッセイと自然標的標的による細菌分離株の生成によって検証されているように、エノイル - アシルキャリアタンパク質レダクターゼFabiの強力な阻害を介して抗生物質として動作します。突然変異。Debio-1452-NH3はin vivoで十分に許容され、マウスの細菌の負担を減らし、アシネトバクターbaumannii、Klebsiella pneumoniaeおよびE. coliの臨床分離株による致死感染からマウスを救助します。この作業は、大腸菌における高蓄積化合物の容易な発見と開発のためのツールと、グラム陽性のみの化合物を広域スペクトル抗生物質に変換するための一般的な青写真を提供します。

Gram-negative bacterial infections are a significant public health concern, and the lack of new drug classes for these pathogens is linked to the inability of most drug leads to accumulate inside Gram-negative bacteria1-7. Here, we report the development of a web application-eNTRyway-that predicts compound accumulation (in Escherichia coli) from its structure. In conjunction with structure-activity relationships and X-ray data, eNTRyway was utilized to re-design Debio-1452-a Gram-positive-only antibiotic8-into versions that accumulate in E. coli and possess antibacterial activity against high-priority Gram-negative pathogens. The lead compound Debio-1452-NH3 operates as an antibiotic via the same mechanism as Debio-1452, namely potent inhibition of the enoyl-acyl carrier protein reductase FabI, as validated by in vitro enzyme assays and the generation of bacterial isolates with spontaneous target mutations. Debio-1452-NH3 is well tolerated in vivo, reduces bacterial burden in mice and rescues mice from lethal infections with clinical isolates of Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae and E. coli. This work provides tools for the facile discovery and development of high-accumulating compounds in E. coli, and a general blueprint for the conversion of Gram-positive-only compounds into broad-spectrum antibiotics.