TGNからのBACE1およびアミロイド前駆体タンパク質の明確な順行性輸送経路とアミロイド-β産生の調節

β-セクレターゼBACE1によるアミロイド前駆体タンパク質（APP）の処理は、アミロイドβ（Aβ）を生成するアミロイド形成経路の初期ステップです。新しく合成されたBACE1とAPPは分泌経路に沿って輸送されますが、BACE1とAPPは同じゴルジ後の人身売買経路を共有するのか、異なる輸送ルートに分割されているのかは不明です。ここでは、BACE1がアプリの人身売買経路とは異なる経路によって、HELA細胞と一次ニューロンのゴルジを出ることを示します。Selective Hooksシステムを使用して保持を使用することにより、BACE1がTrans-GolgiネットワークからAP-1およびARF1/4依存的に血漿膜に輸送されることを示します。その後、BACE1は初期およびリサイクルエンドソームにエンドサイトーシットされます。ゴルジ後のBACE1の摂動により、APPのBACE1切断が増加し、Aβ40とAβ42の両方の生産が増加します。これらの発見は、プライマリニューロンのBACE1とAPPのゴルジ出口が緊密に調節されており、異なる輸送ルートに沿った分離をもたらし、アプリ処理を制限することを明らかにしています。

Processing of amyloid precursor protein (APP) by the β-secretase BACE1 is the initial step of the amyloidogenic pathway to generate amyloid-β (Aβ). Although newly synthesized BACE1 and APP are transported along the secretory pathway, it is not known whether BACE1 and APP share the same post-Golgi trafficking pathways or are partitioned into different transport routes. Here we demonstrate that BACE1 exits the Golgi in HeLa cells and primary neurons by a pathway distinct from the trafficking pathway for APP. By using the Retention Using Selective Hooks system, we show that BACE1 is transported from the trans-Golgi network to the plasma membrane in an AP-1- and Arf1/4-dependent manner. Subsequently, BACE1 is endocytosed to early and recycling endosomes. Perturbation of BACE1 post-Golgi trafficking results in an increase in BACE1 cleavage of APP and increased production of both Aβ40 and Aβ42. These findings reveal that Golgi exit of BACE1 and APP in primary neurons is tightly regulated, resulting in their segregation along different transport routes, which limits APP processing.