NK細胞媒介抗体依存性細胞毒性に影響を与える抗体、エフェクター細胞、および標的細胞の機能的属性

AB依存性細胞毒性（ADCC）は、現在の免疫療法における腫瘍標的ABSの最も重要なエフェクターメカニズムの1つです。ADCCおよび骨髄エフェクター細胞のその他のAB依存性活性化では、細胞細胞接触（エフェクターと標的細胞間）および免疫学的シナプスの形成が必要です。ただし、治療的ABSによるADCCの可能性に影響を与える主要な要因に関する基本的な知識はまだ不足しています。この研究では、ヒトNK細胞媒介ADCCに影響を与える5つの要因、すなわち1）Ag密度、2）標的細胞膜組成、3）IgGFcγR多型、4）FcγRブロッキング細胞質ABS、および5）を調査しました。アブフコシル化。NK細胞を介したADCC応答の大きさは、主にAg密度とアブコシル化の影響を受けていることを実証します。アフコシル化は、フコシル化された標的ABSがADCCを誘発しなかった非常に低いAg密度でさえ、効率的なADCCを一貫して誘導しました。エフェクター細胞の側面では、FcγRIIIA-val/Phe158多型がADCC効力に影響を与え、NK細胞がより強力なADCCを示すVAL158バリアントを発現しました。さらに、標的細胞膜のシアル酸含有量をADCCの重要な阻害因子として特定しました。さらに、NK細胞FcγRIIIA（細胞球性ABS）に結合したasp孔内因性ABSの存在とグリコシル化状態がADCCのブロッキング効果を決定することがわかりました。これらの5つのパラメーターは、in vitroでのABSの効力に影響を与え、in vivo容量の予測因子としてさらにテストする必要があります。

Ab-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) is one of the most important effector mechanisms of tumor-targeting Abs in current immunotherapies. In ADCC and other Ab-dependent activation of myeloid effector cells, close cell-cell contact (between effector and target cell) and formation of immunological synapses are required. However, we still lack basic knowledge on the principal factors influencing ADCC potential by therapeutic Abs. In this study we investigated the combined roles of five factors affecting human NK cell-mediated ADCC, namely: 1) Ag density, 2) target cell membrane composition, 3) IgG FcγR polymorphism, 4) FcγR-blocking cytophilic Abs, and 5) Ab fucosylation. We demonstrate that the magnitude of NK cell-mediated ADCC responses is predominantly influenced by Ag density and Ab fucosylation. Afucosylation consistently induced efficient ADCC, even at very low Ag density, where fucosylated target Abs did not elicit ADCC. On the side of the effector cell, the FcγRIIIa-Val/Phe158 polymorphism influenced ADCC potency, with NK cells expressing the Val158 variant showing more potent ADCC. In addition, we identified the sialic acid content of the target cell membrane as an important inhibitory factor for ADCC. Furthermore, we found that the presence and glycosylation status of aspecific endogenous Abs bound to NK cell FcγRIIIa (cytophilic Abs) determine the blocking effect on ADCC. These five parameters affect the potency of Abs in vitro and should be further tested as predictors of in vivo capacity.