カスパーゼ-8は、アポトーシス、ネクロプトーシス、ピロジー症の分子スイッチです

カスパーゼ-8は、外因性アポトーシス1,2のイニシエーターカスパーゼであり、RIPK3およびMLKLによって媒介されるネクロプトーシスを阻害します。したがって、マウスのカスパーゼ-8欠乏症は胚性致死性を引き起こし、これはRIPK3またはMLKL4-6のいずれかの削除によって救助される可能性があります。ここでは、酵素的に不活性なCASP8（C362S）の発現が、ネクロプトーシスとピロプトーシスを誘導することにより、マウスの胚性致死を引き起こすことを示しています。CASP8 - / - MICE3,7と同様に、CASP8C362S/C362Sマウス胚は、心血管欠損をもたらす内皮細胞壊死後に死亡しました。MLKL欠乏症は心血管表現型を救助しましたが、CASP8C362S/C362Sマウスの周産期の致死性を予期せずに引き起こし、CASP8（C362S）が胚発生の後期段階でネクロプロトーシスに依存しない死を引き起こすことを示しています。腸上皮細胞におけるカスパーゼ-8の触媒活性の特異的喪失は、腸上皮細胞特異的CASP8ノックアウトマウスと同様の腸炎症を誘発しました8。腸上皮細胞におけるカスパーゼ-8触媒活性の特定の喪失を伴うMLKLノックアウトマウスで、MLKLの追加欠失による腸の炎症を著しく悪化させ、早期致死を引き起こしたことによるネクロプロトーシスの阻害。CASP8（C362S）の発現は、ASCスペックの形成、カスパーゼ-1の活性化、IL-1βの分泌を引き起こしました。胚性致死性と早死は、CASP8C362S/C362SMLKLで完全に救助されました - / - ASC - / - またはCASP8C362S/C362SMLKL - / - / - マウスは、インフラマソームの活性化がCASP8（C362S）を描いたときに皮肉を描いたときにcASP8（C362S）を促進することを示しています。したがって、カスパーゼ-8は、アポトーシス、ネクロトーシス、およびパイロトーシスを制御する分子スイッチを表し、胚発生および成人期の組織損傷を防ぎます。

Caspase-8 is the initiator caspase of extrinsic apoptosis1,2 and inhibits necroptosis mediated by RIPK3 and MLKL. Accordingly, caspase-8 deficiency in mice causes embryonic lethality3, which can be rescued by deletion of either Ripk3 or Mlkl4-6. Here we show that the expression of enzymatically inactive CASP8(C362S) causes embryonic lethality in mice by inducing necroptosis and pyroptosis. Similar to Casp8-/- mice3,7, Casp8C362S/C362S mouse embryos died after endothelial cell necroptosis leading to cardiovascular defects. MLKL deficiency rescued the cardiovascular phenotype but unexpectedly caused perinatal lethality in Casp8C362S/C362S mice, indicating that CASP8(C362S) causes necroptosis-independent death at later stages of embryonic development. Specific loss of the catalytic activity of caspase-8 in intestinal epithelial cells induced intestinal inflammation similar to intestinal epithelial cell-specific Casp8 knockout mice8. Inhibition of necroptosis by additional deletion of Mlkl severely aggravated intestinal inflammation and caused premature lethality in Mlkl knockout mice with specific loss of caspase-8 catalytic activity in intestinal epithelial cells. Expression of CASP8(C362S) triggered the formation of ASC specks, activation of caspase-1 and secretion of IL-1β. Both embryonic lethality and premature death were completely rescued in Casp8C362S/C362SMlkl-/-Asc-/- or Casp8C362S/C362SMlkl-/-Casp1-/- mice, indicating that the activation of the inflammasome promotes CASP8(C362S)-mediated tissue pathology when necroptosis is blocked. Therefore, caspase-8 represents the molecular switch that controls apoptosis, necroptosis and pyroptosis, and prevents tissue damage during embryonic development and adulthood.