軸索初期セグメントでの阻害シナプス形成

Axon初期セグメント（AIS）は、ほとんどのニューロンの活動電位（AP）開始部位であるため、ニューロンの興奮性の調節における重要な部位です。離散AISコンパートメント内の正常な機能には、電圧依存性およびリガンド依存性イオンチャネルの適切な濃度と組織化を確保するために、複雑な分子機構が必要です。ヒトでは、チャネル変異によるAISの機能障害は、一般にてんかん障害に関連しています。このレビューでは、AISで見つかった唯一のシナプスの形成の根底にある分子メカニズム：γ-アミノ酪酸A型受容体（GABAARS）を含むシナプスを調べます。GABAARSは、19の可能なサブユニットから組み立てられたヘテロペンタマーであり、脳の高速シナプス阻害の主要なメディエーターです。GABAARの総母集団は非常に不均一ですが、特定のGABAARサブタイプは1つだけです。α2含有受容体はAISで濃縮されています。これらのAISシナプスは、GABA作動性シャンデリア細胞によって神経支配されており、この阻害シグナル伝達はAP発火の緊密な制御に寄与すると考えられています。ここでは、サブユニットの翻訳後修飾と細胞内タンパク質との相互作用に集中し、GABAARシナプス形成の調節を理解するための進展を要約します。次に、AISで見つかったシナプスに焦点を当て、これらのシナプスが神経励起にどのように影響するかを焦点を当てて、サブタイプ固有のシナプス形成について説明します。

The axon initial segment (AIS) is the site of action potential (AP) initiation in most neurons and is thus a critical site in the regulation of neuronal excitability. Normal function within the discrete AIS compartment requires intricate molecular machinery to ensure the proper concentration and organization of voltage-gated and ligand-gated ion channels; in humans, dysfunction at the AIS due to channel mutations is commonly associated with epileptic disorders. In this review, we will examine the molecular mechanisms underlying the formation of the only synapses found at the AIS: synapses containing γ-aminobutyric type A receptors (GABAARs). GABAARs are heteropentamers assembled from 19 possible subunits and are the primary mediators of fast synaptic inhibition in the brain. Although the total GABAAR population is incredibly heterogeneous, only one specific GABAAR subtype-the α2-containing receptor-is enriched at the AIS. These AIS synapses are innervated by GABAergic chandelier cells, and this inhibitory signaling is thought to contribute to the tight control of AP firing. Here, we will summarize the progress made in understanding the regulation of GABAAR synapse formation, concentrating on post-translational modifications of subunits and on interactions with intracellular proteins. We will then discuss subtype-specific synapse formation, with a focus on synapses found at the AIS, and how these synapses influence neuronal excitation.