計算研究と生物学的評価の組み合わせによる選択的ブチリルコリンエステラーゼ（BCHE）阻害剤の発見

アルツハイマー病（AD）の後期段階でブチリルコリエステラーゼ（BCHE）のレベルと活性が増加するため、選択的BCHE阻害剤の発生が非常に重要です。この研究では、計算技術と生物学的アッセイを組み合わせたワークフローを実装して、新しい化学的足場を持つ選択的BCHE阻害剤を特定しました。特に、Pharmacophoreモデルは、3D検索クエリとして機能し、30万個の化合物を含む3つの複合コレクションをスクリーニングしました。仮想スクリーニングの効率と精度を高めるために、分子ドッキングとクラスター分析が実行されました。最後に、生物学的調査のために15の化合物が保持されました。結果は、化合物8と18がBCHE活性を強力かつ高度に選択的に阻害できることを明らかにしました（ヒトBCHEではIC50値<10μm、選択性指数BCHE> 30）。新規足場を備えたこれらの活性化合物は、強力で選択的なBCHE阻害剤をさらに設計するための優れた出発点を提供しました。これは、ADの治療に有益である可能性があります。

As there are increased levels and activity of butyrylcholiesterase (BChE) in the late stage of Alzheimer's disease (AD), development of selective BChE inhibitors is of vital importance. In this study, a workflow combining computational technologies and biological assays were implemented to identify selective BChE inhibitors with new chemical scaffolds. In particular, a pharmacophore model served as a 3D search query to screen three compound collections containing 3.0 million compounds. Molecular docking and cluster analysis were performed to increase the efficiency and accuracy of virtual screening. Finally, 15 compounds were retained for biological investigation. Results revealed that compounds 8 and 18 could potently and highly selectively inhibit BChE activities (IC50 values < 10 μM on human BChE, selectivity index BChE > 30). These active compounds with novel scaffolds provided us with a good starting point to further design potent and selective BChE inhibitors, which may be beneficial for the treatment of AD.