ヘリオスは、ヒト胎児CD4+ナイーブT細胞の調節性T細胞への優先的な分化を強化します

T細胞受容体（TCR）刺激とサイトカインキューは、異なる炎症性または調節機能を備えたCD4+ナイーブT細胞のエフェクターT細胞集団への分化を促進します。成体ナイーブT細胞とは異なり、ヒト胎児ナイーブCD4+ T細胞は、外因性サイトカインシグナル伝達とは無関係にTCR活性化時にFOXP3+調節T（TREG）細胞に優先的に分化します。TREG分化のこの細胞関与の素因は、子宮内の耐性の生成に関係しています。ただし、根本的なメカニズムはほとんど不明のままです。ここでは、胎児のナイーブTと成体ナイーブT細胞で不活性なTREG細胞の間で共有されるエピジェネティックおよび転写プログラムを特定し、胎児由来の誘導TREG（ITREG）細胞がこの転写プログラムを保持していることを示します。Treg特異的エンハンサーのサブセットは、ヘリオスヘリオスの2人の活性スーパーエンハンサーを含む胎児ナイーブT細胞でアクセスできることを示しています。胎児ナイーブT細胞におけるヘリオスのCRISPR-CAS9アブレーションは、TCR刺激時にITREG細胞への分化を損ない、IL10などの胎児ITREG細胞における免疫抑制遺伝子の発現を減少させ、IFNGを含む炎症誘発性遺伝子の発現の増加を引き起こし、その結果、ヘリオスノックアウトフェタールITREG細胞はIL-0を減少させ、IFN-y種KyTERが増加しました。一緒に、私たちの結果は、優先胎児のTreg分化と微調整の最終的なTreg機能を強化する上で、Heliosの重要な役割を明らかにしています。胎児のナイーブT細胞内で特定されたTREGバイアスプログラムは、養子縁組細胞療法のために強化されたITREG集団を設計するために潜在的に使用できます。

T cell receptor (TCR) stimulation and cytokine cues drive the differentiation of CD4+ naïve T cells into effector T cell populations with distinct proinflammatory or regulatory functions. Unlike adult naïve T cells, human fetal naïve CD4+ T cells preferentially differentiate into FOXP3+ regulatory T (Treg) cells upon TCR activation independent of exogenous cytokine signaling. This cell-intrinsic predisposition for Treg differentiation is implicated in the generation of tolerance in utero; however, the underlying mechanisms remain largely unknown. Here, we identify epigenetic and transcriptional programs shared between fetal naïve T and committed Treg cells that are inactive in adult naïve T cells and show that fetal-derived induced Treg (iTreg) cells retain this transcriptional program. We show that a subset of Treg-specific enhancers is accessible in fetal naïve T cells, including two active superenhancers at Helios Helios is expressed in fetal naïve T cells but not in adult naïve T cells, and fetal iTreg cells maintain Helios expression. CRISPR-Cas9 ablation of Helios in fetal naïve T cells impaired their differentiation into iTreg cells upon TCR stimulation, reduced expression of immunosuppressive genes in fetal iTreg cells such as IL10, and increased expression of proinflammatory genes including IFNG Consequently, Helios knockout fetal iTreg cells had reduced IL-10 and increased IFN-γ cytokine production. Together, our results reveal important roles for Helios in enhancing preferential fetal Treg differentiation and fine-tuning eventual Treg function. The Treg-biased programs identified within fetal naïve T cells could potentially be used to engineer enhanced iTreg populations for adoptive cellular therapies.