APCの損失は、乳がん細胞のドキソルビシン抵抗性を引き起こすDNA損傷修復に影響します

化学療法施設は、米国の癌関連の死亡の主要な原因の1つです。標的療法に使用される既知の乳がん受容体を欠くサブタイプであるトリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、標準ケアとして化学療法に依存しています。腺腫性ポリポーシス大腸菌（APC）腫瘍抑制因子は、TNBCサブタイプに似たAPC欠損腫瘍を持つ散発性乳房がんの70％で変異または高メチル化されています。Polyoma Middle T抗原（PYMT）トランスジェニックモデルに交差したAPCMIN/+マウスモデルからの乳腺腫瘍細胞を使用して、APC損失がドキソルビシン（DOX）に対する感受性が低下することを以前に示しました。化学療法抵抗性の分子基盤を理解することは、最終的に患者の転帰を改善するために、新しい治療アプローチの進歩に不可欠です。抵抗はさまざまな方法で引き起こされる可能性がありますが、ここではDOX治療によるDNA修復応答に焦点を当てます。MMTV-PYMT; APCMIN/+細胞は、MMTV-PYMT; APC+/+細胞と比較して、24時間DOX治療後のDNA損傷を減少させたことを示しています。この損傷の減少は、治療後24時間後に最初に観察され、24時間の薬物回復を通じて継続されます。DNA損傷応答経路（ATM、CHK1、およびCHK2）の活性化は、コントロール細胞と比較してMMTV-PYMT; APCMIN/+細胞のDOX治療24時間で減少しますが、以前の時点で活性化を示します。DNA損傷修復キナーゼ（ATM、ATR、およびDNA-PK）を標的とする阻害剤を使用して、ATMおよびDNA-PK阻害がMMTV-PYMT; APCMIN/+細胞のDOX誘導アポトーシスを増加させることを示しました。現在の研究では、APCの損失は、DNA損傷応答の減少によって耐性を与えることを実証しました。これは、DNA修復阻害によって減衰する可能性があり、併用療法としてのDNA修復阻害の潜在的な臨床使用を示唆しています。

Chemoresistance is one of the leading causes of cancer-related deaths in the United States. Triple negative breast cancer (TNBC), a subtype lacking the known breast cancer receptors used for targeted therapy, is reliant on chemotherapy as the standard of care. The Adenomatous Polyposis Coli (APC) tumor suppressor is mutated or hypermethylated in 70% of sporadic breast cancers with APC-deficient tumors resembling the TNBC subtype. Using mammary tumor cells from the ApcMin/+ mouse model crossed to the Polyoma middle T antigen (PyMT) transgenic model, we previously showed that APC loss decreased sensitivity to doxorubicin (DOX). Understanding the molecular basis for chemoresistance is essential for the advancement of novel therapeutic approaches to ultimately improve patient outcomes. Resistance can be caused via different methods, but here we focus on the DNA repair response with DOX treatment. We show that MMTV-PyMT;ApcMin/+ cells have decreased DNA damage following 24 hour DOX treatment compared to MMTV-PyMT;Apc+/+ cells. This decreased damage is first observed 24 hours post-treatment and continues throughout 24 hours of drug recovery. Activation of DNA damage response pathways (ATM, Chk1, and Chk2) are decreased at 24 hours DOX-treatment in MMTV-PyMT;ApcMin/+ cells compared to control cells, but show activation at earlier time points. Using inhibitors that target DNA damage repair kinases (ATM, ATR, and DNA-PK), we showed that ATM and DNA-PK inhibition increased DOX-induced apoptosis in the MMTV-PyMT;ApcMin/+ cells. In the current work, we demonstrated that APC loss imparts resistance through decreased DNA damage response, which can be attenuated through DNA repair inhibition, suggesting the potential clinical use of DNA repair inhibitions as combination therapy.