110人の患者にわたってNBAS関連疾患における臨床サブグループと遺伝子型と表現型の相関を定義する

目的：神経芽細胞腫増幅された配列（NBA）の病原性変異体は、肝臓、骨格系、脳などに影響を与える幅広い症状を伴う常染色体劣性障害を引き起こします。患者の数は継続的に増加していますが、体系的かつ定量的な分析が不足しています。 方法：NBAのバイアレン性バリアントを持つ個人は、新規および以前に公開されていた患者を含む国際的な多施設研究で募集されました。臨床変数は、対数線形モデルで分析され、モザイクプロットによって視覚化されました。顔面プロファイルは、DeepgestAltを介して調査されました。NBASタンパク質の構造は、計算方法を使用して予測されました。 結果：以前に報告されていない19人の新規患者を含む26人の新規患者を含む、2つの病原性NBASバリアントを持つ97の家族から100人の100人が特定され、合計86のバリアントが得られました。タンパク質モデリングは、NBAのβプロペラードメインを再定義しました。ミスセンスバリアントとフレーム内欠失の局在に基づいて、主な臨床的特徴に関して大きく異なり、NBASタンパク質の影響を受ける領域に直接関係する3つの臨床サブグループが発生します：β-プロペラー（併用表現型）、SEC39（乳児肝障害症候群タイプ2/ILFS2）、およびC-Terminal（optic-hugre、dectiCe、pt astectet、optic）、optice、optice、optice、optic astectic） 。 結論：患者管理を導き、NBAのドメイン固有の機能を指すことができるNBAS関連疾患の臨床サブグループを定義します。

PURPOSE: Pathogenic variants in neuroblastoma-amplified sequence (NBAS) cause an autosomal recessive disorder with a wide range of symptoms affecting liver, skeletal system, and brain, among others. There is a continuously growing number of patients but a lack of systematic and quantitative analysis. METHODS: Individuals with biallelic variants in NBAS were recruited within an international, multicenter study, including novel and previously published patients. Clinical variables were analyzed with log-linear models and visualized by mosaic plots; facial profiles were investigated via DeepGestalt. The structure of the NBAS protein was predicted using computational methods. RESULTS: One hundred ten individuals from 97 families with biallelic pathogenic NBAS variants were identified, including 26 novel patients with 19 previously unreported variants, giving a total number of 86 variants. Protein modeling redefined the β-propeller domain of NBAS. Based on the localization of missense variants and in-frame deletions, three clinical subgroups arise that differ significantly regarding main clinical features and are directly related to the affected region of the NBAS protein: β-propeller (combined phenotype), Sec39 (infantile liver failure syndrome type 2/ILFS2), and C-terminal (short stature, optic atrophy, and Pelger-Huët anomaly/SOPH). CONCLUSION: We define clinical subgroups of NBAS-associated disease that can guide patient management and point to domain-specific functions of NBAS.