線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）タンパク質 - チロシンキナーゼ阻害剤の役割尿路膀胱の治療を含む癌の治療における役割

ヒト線維芽細胞成長因子ファミリーは、22の因子と5つの膜貫通受容体で構成されています。22の要因のうち、18が分泌され、そのうち4つは細胞内でのみ機能します。4つの線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）は細胞内タンパク質 - チロシンキナーゼ活性を有し、5番目（FGFRL1）には105リセドの細胞内非酵素成分が短い。FGFRプロテインキナーゼドメインは、他のすべてのプロテインキナーゼと同様の双葉構造で構成されています。FGFR遺伝子の変化は、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、子宮内膜、肺、胃の癌を含むさまざまな癌で発生します。FGFR遺伝子の変化の大部分（66％）には、遺伝子増幅が含まれ、それに続いて突然変異（26％）、および融合タンパク質（8％）を生成する再配列が続きます。Erdafitinibは、FDA（2019）によって進行癌の治療のために承認された最初の経口効果的なFGFR拮抗薬であり、尿膀胱のものでした。FGF23は、腎臓の近位尿細管のリン酸再吸収を抑制します。FGF23遮断により、リン酸の再吸収が発生し、リン酸血清レベルの上昇につながります。Erdafitinibおよび他のいくつかの、しかしすべてではあるが、FGFR拮抗薬は高ホスファトウム血症を産生します。エルダフィチニブは、FGFR1の非アクティブなDGF-DIN立体構造に結合し、タイプI½阻害剤として分類されます。同様に、ドヴィチニブ、AZD4547、CH5183284、インフィグラチニブ、レンバチニブ、LY2874455、およびルシタニブはタイプI½阻害剤です。非アクティブコンフォメーションには、3つの主要な残基で構成される自己阻害ブレーキが含まれています。αC-β4バックループ内のアスパラギン（N）、2番目のヒンジ残基に対応するグルタミン酸（E）、およびβ8のリジン（K）が含まれています。-Strand（The Nek Triad）。PDGFRα/β、キット、CSF1R、VEGFR1/2/3、FLT3、TEK、およびTIEプロテインキナーゼも、同様の自己阻害ブレーキメカニズムによって調節されます。ポナチニブは、DFGダウト立体構造でFGFR4に結合し、II型阻害剤として分類されます。Futibatinib、Roblitinib、H3B-6527、Fisogatinib、およびPrn1371は、FGFR標的に共有結合し、VI型阻害剤として分類されます。ニンテダニブ、パゾパニブ、ペミガチニブ、ロガラチニブ、フィソガチニブ、およびPRN1371は、薬物酵素結晶構造を欠くFGFR阻害剤です。前述のFGFR拮抗薬はすべて経口効果的です。FGFR阻害剤の発生は、他の受容体タンパク質 - チロシンキナーゼの開発に遅れをとっています。しかし、膀胱がんの治療に対するエルダフィチニブのFDAの承認は、他の多くのFGFR駆動型新生物を標的とする追加の研究を刺激する可能性があります。

The human fibroblast growth factor family consists of 22 factors and five transmembrane receptors. Of the 22 factors, eighteen are secreted while four of them function exclusively within the cell. Four of the fibroblast growth factor receptors (FGFRs) possess intracellular protein-tyrosine kinase activity while the fifth (FGFRL1) has a short 105-residue intracellular non-enzymatic component. The FGFR protein kinase domain consists of a bi-lobed structure that is similar to that of all other protein kinases. FGFR gene alterations occur in a wide variety of cancers including those of the urinary bladder, breast, ovary, prostate, endometrium, lung, and stomach. The majority (66 %) of FGFR gene alterations involve gene amplifications, followed by mutations (26 %), and rearrangements that produce fusion proteins (8 %). Erdafitinib was the first orally effective FGFR antagonist approved by the FDA (2019) for the treatment of advanced cancer, that of the urinary bladder. FGF23 suppresses phosphate reabsorption in the proximal tubules of the kidney; FGF23 blockade allows phosphate reabsorption to occur and leads to elevated serum phosphate levels. Erdafitinib and several other, but not all, FGFR antagonists produce hyperphosphatemia. Erdafitinib binds to an inactive DGF-Din conformation of FGFR1 and is classified as a type I½ inhibitor. Similarly, dovitinib, AZD4547, CH5183284, infigratinib, lenvatinib, LY2874455, and lucitanib are type I½ inhibitors. The inactive conformations contain an autoinhibitory brake that is made up of three main residues: an asparagine (N) within the αC-β4 back loop, a glutamate (E) corresponding to the second hinge residue, and a lysine (K) in the β8-strand (the NEK triad). PDGFRα/β, Kit, CSF1R, VEGFR1/2/3, Flt3, Tek, and Tie protein kinases are also regulated by a similar autoinhibitory brake mechanism. Ponatinib binds to FGFR4 in a DFG-Dout conformation and is classified as a type II inhibitor. Futibatinib, roblitinib, H3B-6527, fisogatinib, and PRN1371 bind covalently to their FGFR target and are classified as type VI inhibitors. Nintedanib, pazopanib, pemigatinib, rogaratinib, fisogatinib, and PRN1371 are FGFR inhibitors lacking drug-enzyme crystal structures. All of the aforementioned FGFR antagonists are orally effective. The development of FGFR inhibitors has lagged behind those of other receptor protein-tyrosine kinases. However, the FDA approval of erdafitinib for the treatment of urinary bladder cancers may stimulate additional work targeting the many other FGFR-driven neoplasms.