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脳と末梢の炎症は、精神疾患のストレス関連の病理と関連しています。アラキドン酸由来の脂質メディエーターであるプロスタグランジン（PG）E2、および自然免疫受容体Toll様受容体（TLR）2/4が、げっ歯類のストレス誘発性行動変化を繰り返すために重要であることを示しました。ただし、ストレスが脳のPGE2合成をどのように誘導するか、およびTLR2/4がPGE2合成に関与しているかどうかは不明のままです。TLR2とTLR4を組み合わせて不足しているマウスを使用して、ここでは、社会的敗北ストレス（SDS）がTLR2/4依存的に皮質組織ではなく皮質下でPGE2合成を誘導したことを示しています。脳のPGE2は、主にモノアシルグリセロールリパーゼ（MAGL）を介したエンドキャンナビノイド2-アラチドノイルグリセロールの遊離アラキドン酸への変換により、PGE2合成のシクロオキシゲナーゼ（COX）の基質によって導出されることが知られています。TLR2/4欠失は、SDSを繰り返した後、皮質下組織におけるMAGLおよびCOX1のmRNA発現を減少させることがわかりました。MAGLとCOX1の摂動、およびCOX2は、皮質下組織におけるSDS誘導PGE2合成を廃止しました。さらに、MAGL阻害剤であるJZL184の全身投与により、SDS誘発性の社会的回避が繰り返されました。これらの結果は、SDSがTLR2/4依存的にMAGL-Cox経路を介して脳の皮質下領域にPGE2合成を誘導し、それによって社会的回避につながることを示唆しています。
脳と末梢の炎症は、精神疾患のストレス関連の病理と関連しています。アラキドン酸由来の脂質メディエーターであるプロスタグランジン（PG）E2、および自然免疫受容体Toll様受容体（TLR）2/4が、げっ歯類のストレス誘発性行動変化を繰り返すために重要であることを示しました。ただし、ストレスが脳のPGE2合成をどのように誘導するか、およびTLR2/4がPGE2合成に関与しているかどうかは不明のままです。TLR2とTLR4を組み合わせて不足しているマウスを使用して、ここでは、社会的敗北ストレス（SDS）がTLR2/4依存的に皮質組織ではなく皮質下でPGE2合成を誘導したことを示しています。脳のPGE2は、主にモノアシルグリセロールリパーゼ（MAGL）を介したエンドキャンナビノイド2-アラチドノイルグリセロールの遊離アラキドン酸への変換により、PGE2合成のシクロオキシゲナーゼ（COX）の基質によって導出されることが知られています。TLR2/4欠失は、SDSを繰り返した後、皮質下組織におけるMAGLおよびCOX1のmRNA発現を減少させることがわかりました。MAGLとCOX1の摂動、およびCOX2は、皮質下組織におけるSDS誘導PGE2合成を廃止しました。さらに、MAGL阻害剤であるJZL184の全身投与により、SDS誘発性の社会的回避が繰り返されました。これらの結果は、SDSがTLR2/4依存的にMAGL-Cox経路を介して脳の皮質下領域にPGE2合成を誘導し、それによって社会的回避につながることを示唆しています。
Inflammation in the brain and periphery has been associated with stress-related pathology of mental illness. We have shown that prostaglandin (PG) E2, an arachidonic acid-derived lipid mediator, and innate immune receptors Toll-like receptor (TLR) 2/4 are crucial for repeated stress-induced behavioral changes in rodents. However, how the stress induces PGE2 synthesis in the brain and whether TLR2/4 are involved in the PGE2 synthesis remain unknown. Using mice lacking TLR2 and TLR4 in combination, here we show that social defeat stress (SDS) induced the PGE2 synthesis in subcortical, but not cortical, tissues in a TLR2/4-dependent manner. It is known that PGE2 in the brain is mainly derived by monoacylglycerol lipase (MAGL)-mediated conversion of endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol to free-arachidonic acid, a substrate for cyclooxygenase (COX) for PGE2 synthesis. We found that TLR2/4 deletion reduced the mRNA expression of MAGL and COX1 in subcortical tissues after repeated SDS. Perturbation of MAGL and COX1 as well as COX2 abolished SDS-induced PGE2 synthesis in subcortical tissues. Furthermore, systemic administration of JZL184, an MAGL inhibitor, abolished repeated SDS-induced social avoidance. These results suggest that SDS induces PGE2 synthesis in subcortical regions of the brain via the MAGL-COX pathway in a TLR2/4-dependent manner, thereby leading to social avoidance.
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