ガラクトース1-リン酸は、GALT活性が低く、GALKの製品阻害の欠如により、ガラクトース処理細胞の高レベルに蓄積します。

古典的なガラクト質血症は、新生児のガラクトース不耐性を特徴とする遺伝性障害です。それは、ガラクトース-1-リン酸尿素膜トランスフェラーゼ（GALT）遺伝子の劣性変異のために発生します。GALT欠乏によって引き起こされる主な変化の1つは、細胞内のガラクトース1-リン酸（GAL-1P）の蓄積です。研究では、GAL-1Pが細胞代謝を阻害することにより、細胞毒性を発揮することが示唆されています。ただし、疾患の病因におけるGAL-1Pの正確な重要性は不明のままです。この研究では、GAL-1Pが解糖経路の基質と競合することにより、細胞グルコースの利用を阻害するという仮説をテストしました。また、GALTを発現するHEK293Tおよび143B細胞におけるガラクトースとグルコースの両方の代謝を調査して、ガラクトースの代謝毒性に寄与する重要な反応ステップを特定しました。特に、内因性GALTを発現するガラクトース処理HEK293Tおよび143B細胞は、細胞内GAL-1P濃度を著しく蓄積することがわかりました。細胞内GAL-1P濃度が非常に高いにもかかわらず、細胞グルコースの取り込みの阻害はなく、細胞内濃度の細胞内濃度の有意な変化は観察されませんでした。これは、GAL-1Pが細胞の解糖に阻害効果を及ぼさず、細胞GAL-1P毒性の潜在的な仮説の1つを除外することを示しています。また、観察されたGAL-1P蓄積の原因となるメカニズムを調査しました。我々の結果は、GAL-1Pの蓄積は、ガラクトキナーゼ（GALK1）でのGAL-1Pによる製品阻害の欠如の両方の結果であることを示唆しています。ガラクトル酸化ガラクトルをGAL-1Pにリン酸化する酵素。これらの発見は、古典的な銀河系の根底にある疾患メカニズムのより良い理解を提供します。

Classic Galactosaemia is a genetic disorder, characterised by galactose intolerance in newborns. It occurs due to recessive mutations in the galactose-1-phosphate uridylyltransferase (GALT) gene. One of the main alterations caused by GALT deficiency is the accumulation of galactose 1-phosphate (Gal-1P) in cells. Studies have suggested that Gal-1P exerts cellular toxicity, possibly by inhibiting cellular metabolism. However, the exact significance of Gal-1P in disease pathogenesis remains unclear. In this study, we tested the hypothesis that Gal-1P inhibits cellular glucose utilisation by competing with substrates in the glycolytic pathway. We also investigated the metabolism of both galactose and glucose in GALT-expressing HEK293T and 143B cells to identify critical reactions steps contributing to the metabolic toxicity of galactose. Notably, we found that galactose-treated HEK293T and 143B cells, which express endogenous GALT, accumulate markedly high intracellular Gal-1P concentrations. Despite very high intracellular Gal-1P concentrations, no inhibition of cellular glucose uptake and no significant changes in the intracellular concentrations of glycolytic metabolites were observed. This indicates that Gal-1P does not exert an inhibitory effect on glycolysis in cells and rules out one potential hypothesis for cellular Gal-1P toxicity. We also investigated the mechanism responsible for the observed Gal-1P accumulation. Our results suggest that Gal-1P accumulation is a result of both low GALT activity and the absence of product inhibition by Gal-1P on galactokinase (GALK1), the enzyme responsible for phosphorylating galactose to Gal-1P. These findings provide a better understanding of the disease mechanisms underlying Classic Galactoaemia.