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すると翻訳の精度が向上します
腫瘍抑制因子PTENは、PHTS（PTEN HAMARTOMA腫瘍症候群）およびASD（自閉症スペクトラム障害）を含むいくつかのタイプの腫瘍および先天性障害で頻繁にダウンレギュレート、変異、または失われます。PTENは、脂質メッセンジャーPIP3を介した活性が発癌性ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）経路の刺激に対抗する脂質ホスファターゼです。最近、代替翻訳開始によって細胞で生成されたPTENのいくつかの拡張バージョンが説明されており、その中にはPTEN-LとPTEN-Mが最も長いアイソフォームを表しています。以前に、Saccharomyces cerevisiaeでのPI3Kの発現がPTENの共発現によって抑制される可能性のある成長阻害をもたらすヒト化酵母モデルを開発しました。ここでは、酵母におけるPTEN-LとPTEN-Mの発現が、PI3K依存性成長阻害の堅牢な反actをもたらすことを示しています。N末端にタグ付けされたGFP-PTEN-Lは、酵母血漿膜に鋭く局在していました。PTEN-L拡張またはその欠失に位置する推定膜結合ヘリックスの点変異は、核化を核にシフトしました。また、PIP2結合モチーフでの塩基性アミノ酸クラスターの変異体では、血漿膜から核への核への移行、およびC2ドメインのCα2およびCBR3ループで観察されました。対照的に、C末端にタグ付けされたPTEN-L-GFPは、酵母にミトコンドリア局在を示し、最初の22 PTEN-L残基を除去することにより原形質膜にシフトしました。我々の結果は、空間的および機能的調節における代替PTENアイソフォームのN末端拡張の重要な役割を示唆しています。
腫瘍抑制因子PTENは、PHTS（PTEN HAMARTOMA腫瘍症候群）およびASD（自閉症スペクトラム障害）を含むいくつかのタイプの腫瘍および先天性障害で頻繁にダウンレギュレート、変異、または失われます。PTENは、脂質メッセンジャーPIP3を介した活性が発癌性ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）経路の刺激に対抗する脂質ホスファターゼです。最近、代替翻訳開始によって細胞で生成されたPTENのいくつかの拡張バージョンが説明されており、その中にはPTEN-LとPTEN-Mが最も長いアイソフォームを表しています。以前に、Saccharomyces cerevisiaeでのPI3Kの発現がPTENの共発現によって抑制される可能性のある成長阻害をもたらすヒト化酵母モデルを開発しました。ここでは、酵母におけるPTEN-LとPTEN-Mの発現が、PI3K依存性成長阻害の堅牢な反actをもたらすことを示しています。N末端にタグ付けされたGFP-PTEN-Lは、酵母血漿膜に鋭く局在していました。PTEN-L拡張またはその欠失に位置する推定膜結合ヘリックスの点変異は、核化を核にシフトしました。また、PIP2結合モチーフでの塩基性アミノ酸クラスターの変異体では、血漿膜から核への核への移行、およびC2ドメインのCα2およびCBR3ループで観察されました。対照的に、C末端にタグ付けされたPTEN-L-GFPは、酵母にミトコンドリア局在を示し、最初の22 PTEN-L残基を除去することにより原形質膜にシフトしました。我々の結果は、空間的および機能的調節における代替PTENアイソフォームのN末端拡張の重要な役割を示唆しています。
The tumour suppressor PTEN is frequently downregulated, mutated or lost in several types of tumours and congenital disorders including PHTS (PTEN Hamartoma Tumour Syndrome) and ASD (Autism Spectrum Disorder). PTEN is a lipid phosphatase whose activity over the lipid messenger PIP3 counteracts the stimulation of the oncogenic phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway. Recently, several extended versions of PTEN produced in the cell by alternative translation initiation have been described, among which, PTEN-L and PTEN-M represent the longest isoforms. We previously developed a humanized yeast model in which the expression of PI3K in Saccharomyces cerevisiae led to growth inhibition that could be suppressed by co-expression of PTEN. Here, we show that the expression of PTEN-L and PTEN-M in yeast results in robust counteracting of PI3K-dependent growth inhibition. N-terminally tagged GFP-PTEN-L was sharply localized at the yeast plasma membrane. Point mutations of a putative membrane-binding helix located at the PTEN-L extension or its deletion shifted localization to nuclear. Also, a shift from plasma membrane to nucleus was observed in mutants at basic amino acid clusters at the PIP2-binding motif, and at the Cα2 and CBR3 loops at the C2 domain. In contrast, C-terminally tagged PTEN-L-GFP displayed mitochondrial localization in yeast, which was shifted to plasma membrane by removing the first 22 PTEN-L residues. Our results suggest an important role of the N-terminal extension of alternative PTEN isoforms on their spatial and functional regulation.
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