MDM2-P53タンパク質 - タンパク質相互作用のイミダゾリンベースの阻害剤の存在下でのMDM2 N末端ドメイン立体構造の安定性のシミュレーション

MDM2-P53タンパク質間相互作用のターゲティングは、強力な抗がん剤の開発のための現在のアプローチです。このような分子の設計の古典的な薬物型仮説は、小分子阻害剤のMDM2タンパク質への3つの点結合を表しています。ただし、多くの既知の強力なMDM2阻害剤の活性を考慮しても、この仮説は確認されません。ここでは、小分子化合物との結合におけるMDM2タンパク質の柔軟なN末端領域の重要な役割を示します。これは、新しい抗がん剤の発生中の3点結合から4点結合への移行に寄与します。既知のMDM2阻害剤の構造活性関係に対するMDM2 N末端領域の寄与を評価するために、空間構成が標的活性に劇的に影響することが示されたNutlinシリーズの化合物が研究のオブジェクトとして使用されました。小分子リガンドとの相互作用に関与するN末端領域内の重要なアミノ酸残基は、分子ダイナミクスによって決定されました。柔軟なMDM2フラグメントの立体構造の安定性は、異なる条件下でシミュレートされました。N末端領域の安定性に対する点変異の影響も実証されました。

Targeting of MDM2-p53 protein-protein interaction is a current approach for the development of potent anticancer agents. The classical pharmacophore hypothesis for the design of such molecules describes the three point binding of a small molecule inhibitor to the MDM2 protein. However, this hypothesis is not confirmed when considering the activity of a number of known potent MDM2 inhibitors. Here we demonstrate the important role of the flexible N-terminal region of the MDM2 protein in the binding with small molecule compounds, which contributes to the transition from three point binding to four point binding during the development of new anticancer agents. To evaluate the contribution of the MDM2 N-terminal region to the structure-activity relationship of known MDM2 inhibitors, compounds of nutlin series, whose spatial configuration was shown to dramatically affect the target activity, were used as objects of the study. The key amino acid residues within the N-terminal region involved in the interaction with small molecule ligands were determined by means of molecular dynamics. The conformational stability of the flexible MDM2 fragment was simulated under different conditions. The effects of point mutations on the N-terminal region stability were also demonstrated.