ヒトIPSCニューロンを使用した神経毒性へのアプローチ：ヒトIPS細胞を使用した安全性評価のコンソーシアム

テスト記事の投与に起因する神経毒性、および心毒性および肝毒性は、臨床的および臨床的にも臨床的にも臨床的にも大きな悪影響と考えられています。薬物開発プロセス中に発生するさまざまなタイプの神経毒性のうち、発作は最も深刻なものの1つです。発作の発生は、通常、in vivo動物モデル、機能的観測バッテリー、アーウィン試験、または脳波を使用して評価されます。in vitroの研究では、動物の器官/細胞を使用して多くの評価を実行できます。興味深いことに、幹細胞生物学の最近の発展、特にヒト誘発性多能性幹（IPS）細胞の発達は、ヒトIPS細胞由来ニューロンの神経毒性の評価を可能にしています。さらに、げっ歯類ニューロンを使用した多電極アレイ（MEA）は、発作誘導化合物を識別するための便利なツールです。ヒトIPS細胞（CSAHI; http://csahi.org/en/）を使用した安全性評価のコンソーシアムは、2013年に日本医薬品製造業者協会（JPMA）によって設立され、ヒトIPS細胞由来の神経細胞の薬物安全評価への応用を検証しました。CsahiのNeuroチームは、MEAプラットフォームを使用して化合物の発作リスクを評価しようとしています。ここでは、ヒトIPSニューロン細胞由来ニューロンとのMEAアッセイの使用に関連する問題、および将来の発展を含む、神経毒性の現在の状態と最近の研究をレビューします。

Neurotoxicity, as well as cardiotoxicity and hepatotoxicity, resulting from administration of a test article is considered a major adverse effect both pre-clinically and clinically. Among the different types of neurotoxicity occurring during the drug development process, seizure is one of the most serious one. Seizure occurrence is usually assessed using in vivo animal models, the Functional Observational Battery, the Irwin test or electroencephalograms. In in vitro studies, a number of assessments can be performed using animal organs/cells. Interestingly, recent developments in stem cell biology, especially the development of Human-Induced Pluripotent Stem (iPS) cells, are enabling the assessment of neurotoxicity in human iPS cell-derived neurons. Further, a Multi-Electrode Array (MEA) using rodent neurons is a useful tool for identifying seizure-inducing compounds. The Consortium for Safety Assessment using Human iPS Cells (CSAHi; http://csahi.org/en/) was established in 2013 by the Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) to verify the application of human iPS cell-derived neuronal cells to drug safety evaluation. The Neuro Team of CSAHi has been attempting to evaluate the seizure risk of compounds using the MEA platform. Here, we review the current status of neurotoxicity and recent work, including problems related to the use of the MEA assay with human iPS neuronal cell-derived neurons, and future developments.