抗酸化ストレスと神経保護のための新しいオキシインドール - カルクミンハイブリッド化合物

酸化ストレスは、パーキンソン病や他の神経変性障害の病因に重要な役割を果たします。オキシインドール化合物GIF-2165X-G1は、神経保護化合物GIF-0726-Rのオキシインドール骨格と抗酸化クルクミンのポリフェノール骨格で構成されるハイブリッド分子です。我々は以前、GIF-0726-RやGIF-2165X-G1などの新しいオキシインドール誘導体が、マウス海馬HT22細胞における内因性酸化ストレス誘発細胞死を防ぐことを報告しました。この研究では、GIF-0726-Rおよびクルクミンと比較して、HT22細胞の内因性酸化ストレスに対するGIF-2165X-G1の効果の詳細な調査を提示します。GIF-2165X-G1は、GIF-0726-Rまたはクルクミンよりも強力な神経保護活性を示し、クルクミンで観察された細胞毒性よりも細胞毒性が少ない。GIF-0726-RとGIF-2165X-G1の両方が、クルクミンが示すものと同様の鉄イオンキレート活性を持っていることがわかりました。GIF-2165 X-G1とクルクミンは、同等の抗酸化反応要素転写活性を誘発しました。ヘムオキシゲナーゼ-1の誘導、抗酸化反応元素調節遺伝子産物は、GIF-2165X-G1処理細胞よりもクルクミン処理細胞の方がはるかに強かったが、ヘムオキシゲナーゼ-1の誘導は予防可能であることが判明した神経保護用。これらの結果は、オキシインドールGIF-0726-Rへのクルクミンのポリフェノール骨格の導入が神経保護的特徴を改善することを示しています。さらに、GIF-2165X-G1の面内注射は、アポモルフィン誘発性の回転を緩和し、パーキンソン病の6-ヒドロキシドパミンマウスモデルにおけるドーパミン作動性ニューロン損失を防止しました。まとめて、我々の新しい発見は、新規オキシインドール化合物GIF-2165X-G1が酸化ストレスを抑制することによりパーキンソン病の進行を遅らせるのに役立つことを示しています。

Oxidative stress plays an important role in the pathogenesis of Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders. The oxindole compound GIF-2165X-G1 is a hybrid molecule composed of the oxindole skeleton of the neuroprotective compound GIF-0726-r and the polyphenolic skeleton of the antioxidant curcumin. We previously reported that novel oxindole derivatives such as GIF-0726-r and GIF-2165X-G1 prevent endogenous oxidative stress-induced cell death in mouse hippocampal HT22 cells. In this study, we present a detailed investigation of the effect of GIF-2165X-G1 on endogenous oxidative stress in HT22 cells in comparison with GIF-0726-r and curcumin. GIF-2165X-G1 exhibited more potent neuroprotective activity than GIF-0726-r or curcumin and had less cytotoxicity than that observed with curcumin. Both GIF-0726-r and GIF-2165X-G1 were found to have ferrous ion chelating activity similar to that exhibited by curcumin. GIF-2165 X-G1 and curcumin induced comparable antioxidant response element transcriptional activity. Although the induction of heme oxygenase-1, an antioxidant response element-regulated gene product, was much stronger in curcumin-treated cells than in GIF-2165X-G1-treated cells, it turned out that the induction of heme oxygenase-1 is dispensable for neuroprotection. These results demonstrate that the introduction of the polyphenol skeleton of curcumin to the oxindole GIF-0726-r improves neuroprotective features. Furthermore, intrastriatal injection of GIF-2165X-G1 alleviated apomorphine-induced rotation and prevented dopaminergic neuronal loss in a 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's diseases. Collectively, our novel findings indicate that the novel oxindole compound GIF-2165X-G1 serves to delay the progression of Parkinson's disease by suppressing oxidative stress.