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急性腎障害（AKI）は、高齢者の末期腎疾患のリスクを高めますが、正確な根本的なメカニズムは不明です。腎炎症に焦点を当てた、AKIから慢性腎疾患（CKD）の移行に対する老化の影響を調査しました。老化した若いC57BL/6マウスに、両側虚血再灌流障害（IRI）を受けました。腎臓のベースライン炎症性サイトカインレベルは、老化したマウスで上昇しました。IRIの後、老化したマウスも持続的なM1ドミナント炎症を示し、回復段階で炎症誘発性サイトカインが増加しました。持続的なM1炎症は、M1/M2偏光のCSF-1/IRF4シグナルの鈍い活性化と関連していましたが、サイトカイン刺激によるin vitroマクロファージ偏光は、若い単核細胞と年齢の単核細胞間で異なっていませんでした。細胞周期停止マーカーの管状発現は、回復段階で老化したマウスで増加し、in vitroトランスウェル実験は、G1相の停止した近位尿細管細胞と共培養された単核細胞またはM1マクロファージがM2偏光を著しく損なうことを示し、G1の長期にわたるG1停止が可能であることを示唆しています。老化したマウスの持続的なM1炎症に関与します。最後に、老化したマウスのM1ドミナント炎症は線維症の進行をもたらしました。私たちのデータは、細胞周期停止を伴う老化した尿細管細胞によって部分的に駆動されるM2偏光障害が、高齢者のCKDへの進行が加速する可能性があることを示しています。
急性腎障害（AKI）は、高齢者の末期腎疾患のリスクを高めますが、正確な根本的なメカニズムは不明です。腎炎症に焦点を当てた、AKIから慢性腎疾患（CKD）の移行に対する老化の影響を調査しました。老化した若いC57BL/6マウスに、両側虚血再灌流障害（IRI）を受けました。腎臓のベースライン炎症性サイトカインレベルは、老化したマウスで上昇しました。IRIの後、老化したマウスも持続的なM1ドミナント炎症を示し、回復段階で炎症誘発性サイトカインが増加しました。持続的なM1炎症は、M1/M2偏光のCSF-1/IRF4シグナルの鈍い活性化と関連していましたが、サイトカイン刺激によるin vitroマクロファージ偏光は、若い単核細胞と年齢の単核細胞間で異なっていませんでした。細胞周期停止マーカーの管状発現は、回復段階で老化したマウスで増加し、in vitroトランスウェル実験は、G1相の停止した近位尿細管細胞と共培養された単核細胞またはM1マクロファージがM2偏光を著しく損なうことを示し、G1の長期にわたるG1停止が可能であることを示唆しています。老化したマウスの持続的なM1炎症に関与します。最後に、老化したマウスのM1ドミナント炎症は線維症の進行をもたらしました。私たちのデータは、細胞周期停止を伴う老化した尿細管細胞によって部分的に駆動されるM2偏光障害が、高齢者のCKDへの進行が加速する可能性があることを示しています。
Acute kidney injury (AKI) increases the risk of end stage renal disease among the elderly, but the precise underlying mechanism is unknown. We investigated the effects of aging on AKI-to-chronic kidney disease (CKD) transition, focusing on renal inflammation. Aged and young C57BL/6 mice were subjected to bilateral ischemia-reperfusion injury (IRI). Baseline proinflammatory cytokine levels of kidneys were elevated in aged mice. After IRI, aged mice also showed persistent M1 dominant inflammation, with increased proinflammatory cytokines during the recovery phase. Persistent M1 inflammation was associated with blunted activation of CSF-1/IRF4 signal for M1/M2 polarization, but in vitro macrophage polarization with cytokine stimulation was not different between young and aged mononuclear cells. The tubular expressions of cell cycle arrest markers increased in aged mice during recovery phase, and in vitro transwell experiments showed that mononuclear cells or M1 macrophages co-cultured with arrested proximal tubular cells at G1 phase significantly impaired M2 polarization, suggesting that prolonged G1 arrest might be involved in persistent M1 inflammation in aged mice. Finally, M1 dominant inflammation in aged mice resulted in fibrosis progression. Our data show that impaired M2 polarization partially driven by senescent tubule cells with cell-cycle arrest may lead to an accelerated progression to CKD in the elderly.
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