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背景：リンパ球は、スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）勾配（組織が低い、血液が高い）に続いて組織から血液に再循環し、合成および分解性酵素によって維持されます。恒常性とIBDの両方の腸におけるSPLの役割は、あまり理解されていません。S1PRの関与がなければターゲット外効果の可能性が低い可能性が低いため、組織S1Pレベルの変調がS1P受容体（S1PR）アゴニスト（Fingolimod、Ozanimod、Etrasimod、Etrasimodなど）よりも有利である可能性があると仮定しました。 方法：最初に、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応と免疫組織化学により、組織におけるSPL mRNA転写産物とSPL局在を調べました。SPL阻害剤4-デオキシピリドキシン塩酸塩（30 mg/L）および2-アセチル-4（テトラヒドロキシブチル）イミダゾール（50 mg/L）のin vivo効果（50 mg/L）は、経口投与を通じて成体TNFΔAREマウスに対して発生します。クローンのような慢性回腸炎。循環および組織リンパ球、炎症誘発性サイトカインの転写調節、および回腸炎の組織学的重症度に対するSPL阻害の効果がさらに調べられました。組織S1Pレベルは、液体クロマトグラフィマス分析によって決定されました。機械的に、腸白血球アポトーシスに対する高S1P組織レベルの潜在的な効果は、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼDUTPニックエンドラベルアッセイおよびアネキシン5染色を介して評価されました。最後に、流れと質量のサイトメトリーを介して免疫コンパートメント内の細胞サブセットに対するSPL阻害の影響とともに、T細胞の腸への故郷の能力を調べました。 結果：S1Pリアーゼは遍在的に発現しました。腸内では、免疫組織化学は主に小腸上皮に局在しましたが、固有層白血球画分はより高いmRNA転写産物を持っていました。SPLの阻害は、局所腸のS1Pレベルを著しく増加させ、末梢リンパ球減少症を誘発し、炎症誘発性サイトカインをダウンレギュレートし、マウスの慢性腸炎を減衰させました。SPL阻害は、二次リンパ組織および腸のTおよび骨髄細胞を抑制し、ナイーブT細胞動員を減少させました。SPL阻害の抗炎症活性は、白血球アポトーシスによっても、腸へのリンパ球のホーミングとの干渉によっても媒介されず、その末梢リンパ期効果とは無関係でした。しかし、SPL阻害は胸腺萎縮を促進し、成熟したCD4+ CD8-およびCD4-CD8+単一陽性細胞の蓄積を伴う未熟なT細胞（CD4+ CD8+二重陽性）を枯渇させました。 結論：S1Pリアーゼの阻害は、S1P勾配を変化させ、中枢免疫抑制を介して慢性回腸炎を減衰させます。SPL阻害は、IBDおよび他のT細胞媒介慢性炎症性疾患中の過活動免疫応答を飼いならす潜在的な方法を表している可能性があります。
背景：リンパ球は、スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）勾配（組織が低い、血液が高い）に続いて組織から血液に再循環し、合成および分解性酵素によって維持されます。恒常性とIBDの両方の腸におけるSPLの役割は、あまり理解されていません。S1PRの関与がなければターゲット外効果の可能性が低い可能性が低いため、組織S1Pレベルの変調がS1P受容体（S1PR）アゴニスト（Fingolimod、Ozanimod、Etrasimod、Etrasimodなど）よりも有利である可能性があると仮定しました。 方法：最初に、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応と免疫組織化学により、組織におけるSPL mRNA転写産物とSPL局在を調べました。SPL阻害剤4-デオキシピリドキシン塩酸塩（30 mg/L）および2-アセチル-4（テトラヒドロキシブチル）イミダゾール（50 mg/L）のin vivo効果（50 mg/L）は、経口投与を通じて成体TNFΔAREマウスに対して発生します。クローンのような慢性回腸炎。循環および組織リンパ球、炎症誘発性サイトカインの転写調節、および回腸炎の組織学的重症度に対するSPL阻害の効果がさらに調べられました。組織S1Pレベルは、液体クロマトグラフィマス分析によって決定されました。機械的に、腸白血球アポトーシスに対する高S1P組織レベルの潜在的な効果は、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼDUTPニックエンドラベルアッセイおよびアネキシン5染色を介して評価されました。最後に、流れと質量のサイトメトリーを介して免疫コンパートメント内の細胞サブセットに対するSPL阻害の影響とともに、T細胞の腸への故郷の能力を調べました。 結果：S1Pリアーゼは遍在的に発現しました。腸内では、免疫組織化学は主に小腸上皮に局在しましたが、固有層白血球画分はより高いmRNA転写産物を持っていました。SPLの阻害は、局所腸のS1Pレベルを著しく増加させ、末梢リンパ球減少症を誘発し、炎症誘発性サイトカインをダウンレギュレートし、マウスの慢性腸炎を減衰させました。SPL阻害は、二次リンパ組織および腸のTおよび骨髄細胞を抑制し、ナイーブT細胞動員を減少させました。SPL阻害の抗炎症活性は、白血球アポトーシスによっても、腸へのリンパ球のホーミングとの干渉によっても媒介されず、その末梢リンパ期効果とは無関係でした。しかし、SPL阻害は胸腺萎縮を促進し、成熟したCD4+ CD8-およびCD4-CD8+単一陽性細胞の蓄積を伴う未熟なT細胞（CD4+ CD8+二重陽性）を枯渇させました。 結論：S1Pリアーゼの阻害は、S1P勾配を変化させ、中枢免疫抑制を介して慢性回腸炎を減衰させます。SPL阻害は、IBDおよび他のT細胞媒介慢性炎症性疾患中の過活動免疫応答を飼いならす潜在的な方法を表している可能性があります。
BACKGROUND: Lymphocytes recirculate from tissues to blood following the sphingosine-1-phosphate (S1P) gradient (low in tissues, high in blood), maintained by synthetic and degradative enzymes, among which the S1P lyase (SPL) irreversibly degrades S1P. The role of SPL in the intestine, both during homeostasis and IBD, is poorly understood. We hypothesized that modulation of tissue S1P levels might be advantageous over S1P receptor (S1PR) agonists (eg, fingolimod, ozanimod, etrasimod), as without S1PR engagement there might be less likelihood of potential off-target effects. METHODS: First we examined SPL mRNA transcripts and SPL localization in tissues by quantitative reverse transcription polymerase chain reaction and immunohistochemistry. The in vivo effects of the SPL inhibitors 4-deoxypyridoxine hydrochloride (30 mg/L) and 2-acetyl-4 (tetrahydroxybutyl)imidazole (50 mg/L) were assessed through their oral administration to adult TNF∆ARE mice, which spontaneously develop Crohn's-like chronic ileitis. The effect of SPL inhibition on circulating and tissue lymphocytes, transcriptional regulation of proinflammatory cytokines, and on the histological severity of ileitis was additionally examined. Tissue S1P levels were determined by liquid chromatography-mass spectrometry. Mechanistically, the potential effects of high S1P tissue levels on intestinal leukocyte apoptosis were assessed via terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end-labeling assay and annexin 5 staining. Finally, we examined the ability of T cells to home to the intestine, along with the effects of SPL inhibition on cellular subsets within immune compartments via flow and mass cytometry. RESULTS: S1P lyase was ubiquitously expressed. In the gut, immunohistochemistry predominantly localized it to small intestinal epithelia, although the lamina propria leukocyte fraction had higher mRNA transcripts. Inhibition of SPL markedly increased local intestinal S1P levels, induced peripheral lymphopenia, downregulated proinflammatory cytokines, and attenuated chronic ileitis in mice. SPL inhibition reduced T and myeloid cells in secondary lymphoid tissues and the intestine and decreased naïve T-cell recruitment. The anti-inflammatory activity of SPL inhibition was not mediated by leukocyte apoptosis, nor by interference with the homing of lymphocytes to the intestine, and was independent of its peripheral lymphopenic effect. However, SPL inhibition promoted thymic atrophy and depleted late immature T cells (CD4+CD8+ double positive), with accumulation of mature CD4+CD8- and CD4-CD8+ single-positive cells. CONCLUSIONS: Inhibition of the S1P lyase alters the S1P gradient and attenuates chronic ileitis via central immunosuppression. SPL inhibition could represent a potential way to tame an overactive immune response during IBD and other T-cell-mediated chronic inflammatory diseases.
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