MEK阻害は、急性骨髄性白血病におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する反応を促進します

FMS様チロシンキナーゼ3（FLT3）は、急性骨髄性白血病（AML）の重要なドライバーです。FLT3を標的とするいくつかのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は臨床的に評価されていますが、薬剤耐性の出現により単剤療法で使用すると、その効果は限られています。したがって、薬物耐性経路をよりよく理解することは、AMLの新しい組み合わせ療法を探求および評価するための良い戦略である可能性があります。ここでは、リンプロテオミクスを使用して、AMLおよびTKI耐性の患者における差次的にリン酸化されたタンパク質を特定しました。その後、in vitroで耐性メカニズムを研究し、in vitro、ex vivo、およびin vivoでの合理的な併用療法の有効性と安全性を評価しました。プロテオームおよび免疫組織化学的研究では、FLT3阻害剤に対する耐性を発症した後、AML患者の骨髄サンプルにおけるERK1/2の持続的な活性化が示されました。これは一般的な耐性経路として同定されました。薬物耐性を克服するための戦略として、MEK-ERK1/2およびFLT3の付随的な阻害を調べ、MEK阻害剤トラメチニブはTKI耐性細胞で強力なままであり、変異した細胞でTKIミッドスタウリンと組み合わせた場合、強力な相乗効果を発揮し、強い相乗効果を発揮しました。野生型FLT3。重要なことに、この組み合わせは、健康なドナーからのCD34+細胞に毒性がありませんでしたが、単一療法群と比較した場合、in vivoで生存率の改善をもたらしました。したがって、我々のデータは、AML患者の潜在的に有益な療法として、トラメチニブとミドスタウリンを指し示しています。

FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) is a key driver of acute myeloid leukemia (AML). Several tyrosine kinase inhibitors (TKIs) targeting FLT3 have been evaluated clinically, but their effects are limited when used in monotherapy due to the emergence of drug-resistance. Thus, a better understanding of drug-resistance pathways could be a good strategy to explore and evaluate new combinational therapies for AML. Here, we used phosphoproteomics to identify differentially-phosphorylated proteins in patients with AML and TKI resistance. We then studied resistance mechanisms in vitro and evaluated the efficacy and safety of rational combinational therapy in vitro, ex vivo and in vivo in mice. Proteomic and immunohistochemical studies showed the sustained activation of ERK1/2 in bone marrow samples of patients with AML after developing resistance to FLT3 inhibitors, which was identified as a common resistance pathway. We examined the concomitant inhibition of MEK-ERK1/2 and FLT3 as a strategy to overcome drug-resistance, finding that the MEK inhibitor trametinib remained potent in TKI-resistant cells and exerted strong synergy when combined with the TKI midostaurin in cells with mutated and wild-type FLT3. Importantly, this combination was not toxic to CD34+ cells from healthy donors, but produced survival improvements in vivo when compared with single therapy groups. Thus, our data point to trametinib plus midostaurin as a potentially beneficial therapy in patients with AML.