中和変異は、ヒトプリオンタンパク質によるアミロイド形成を著しく阻害し、その細胞毒性を低下させる

クロイツフェルド・ジャコブ病やウシ胞子型脳症などのプリオン疾患は、ヒトを含む多くの哺乳類に影響を及ぼし、プリオンタンパク質（PRP）の誤って折り畳みによって引き起こされる致命的な神経変性疾患です。ヒトPRPにおける自然に発生する保護多型G127Vは最近、プリオン病を大幅に減衰させることがわかっていますが、メカニズムはとらえどころのないままです。ここでは、G127Vで導入された疎水性鎖がヒトPRPによるアミロイド線維形成を著しく阻害し、G127V多型の保護効果を強調していると報告しています。さらに、同じ位置に異なる疎水性鎖（ILE）を備えたアミノ酸を導入し、G127IにG127Vと同様の保護効果があることがわかります。さらに、これら2つの中和変異であるG127VとG127Iは、PRPフィブリル形成、ミトコンドリア損傷、および強力なプリオンが発生したペプチドPRP 106-126によって強化された反応性酸素種産生の上昇に起因するヒトPRP細胞毒性を大幅に低下させることを示しています。これらの発見は、PRPにおける自然な保護多型の分子基盤を解明し、プリオン疾患に対する新しい治療戦略の開発を可能にします。

Prion diseases, such as Creutzfeldt-Jakob disease and bovine spongiform encephalopathy, are fatal neurodegenerative diseases that affect many mammals including humans and are caused by the misfolding of prion protein (PrP). A naturally occurring protective polymorphism G127V in human PrP has recently been found to significantly attenuate prion diseases, but the mechanism has remained elusive. We herein report that the hydrophobic chain introduced in G127V significantly inhibits amyloid fibril formation by human PrP, highlighting the protective effect of the G127V polymorphism. We further introduce an amino acid with a different hydrophobic chain (Ile) at the same position and find that G127I has similar protective effects as G127V. Moreover, we show that these two neutralizing mutations, G127V and G127I, significantly decrease the human PrP cytotoxicity resulting from PrP fibril formation, mitochondrial damage, and elevated reactive oxygen species production enhanced by a strong prion-prone peptide PrP 106-126. These findings elucidate the molecular basis for a natural protective polymorphism in PrP and will enable the development of novel therapeutic strategies against prion diseases.