抗生物質耐性大腸菌に対するテトラサイクリンとケルセチンの間の相乗効果のメカニズム

これらの株におけるMCR-1（コリスチン）およびTET（テトラサイクリン）耐性遺伝子の存在により、多剤耐性（MDR）大腸菌腸感染症の治療は妨げられています。MDR E. coliによって引き起こされる動物腸疾患の治療に効果的な新薬を提供するために、テトラサイクリンと相乗化する能力について7つの伝統的な漢方薬をスクリーニングしました。私たちの一次スクリーンは、ケルセチンを、大腸菌標準試験株アメリカ型カルチャーコレクション（ATCC）25922および臨床分離株に対するテトラサイクリンの最小阻害濃度（MIC）を減少させる化合物として特定しました。それぞれμg/ml。テトラサイクリンと組み合わせた低レベルのケルセチンは、臨床的大腸菌分離株の細菌性であり、24時間後、この併用と各薬物の違いは108 CFU/mLでした。この併用療法をマウス感染モデルで使用し、各薬物のみで50％未満と比較して48時間後に100％の生存を発見しました。また、この薬物の組み合わせは、細菌細胞エンベロープを破壊するように相乗し、透過性と細胞溶解の増加をもたらしました。これらのデータは、低濃度での組み合わせスクリーニングが、臨床的に関連するケルセチン/テトラサイクリンの組み合わせを特定するための効率的なアプローチを構成し、大腸菌感染に対して高い臨床的可能性を持つ貴重なプロトタイプの組み合わせであることを示しています。

Treatment of multi-drug resistant (MDR) Escherichia coli intestinal infections are being hampered by the presence of the mcr-1 (colistin) and tet (tetracycline) resistance genes in these strains. We screened seven traditional Chinese medicines for their ability to synergize with tetracycline to provide an effective new drug for the treatment of animal intestinal diseases caused by MDR E. coli. Our primary screen identified quercetin as a compound that reduced the minimum inhibitory concentration (MIC) of tetracycline against the E. coli standard test strain American Type Culture Collection (ATCC) 25922 and clinical isolates fourfold from 4 and 256 μg/mL to 1 and 64 μg/mL, respectively. Low levels of quercetin in combination with tetracycline were bactericidal for clinical E. coli isolates and after 24 h, the differences between this combination and each drug singly were 108 CFU/mL. We used this combination therapy in a mouse infection model and found 100% survival after 48 h compared with <50% for each drug alone. This drug combination also synergized to disrupt the bacterial cell envelope resulting in increased permeability and cell lysis. These data demonstrate that combinatorial screening at low concentrations constitutes an efficient approach to identify clinically relevant quercetin/tetracycline combinations and is a valuable prototypical combination that has a high clinical potential against E. coli infections.