グルコース恒常性は、エンドソームEPHA処理を介して膵臓β細胞繊毛によって調節されています

糖尿病は世界中の11人に1人に影響を与えます。ほとんどは、血糖値が上昇し、インスリンに適切に分泌または反応することができないことを特徴とする2型糖尿病に苦しんでいます。インスリン産生β細胞には、グルコース代謝、インスリンシグナル伝達、分泌の調節に関係する一次繊毛があります。β細胞の繊毛がグルコースの取り扱いにどのように影響するかをよりよく理解するために、重要な繊毛成分IFT88を削除することにより、成熟したβ細胞から繊毛を剥離します。ここでは、導入後12週間にわたってグルコース恒常性とインスリン分泌が劣化することを報告します。繊毛/基底体成分は、EPHA3の自発自己活性化を抑制するために必要であり、EPHA受容体の過リン酸化はインスリン分泌を阻害します。β細胞では、繊毛/基底体機能の喪失は極性欠陥と上皮から間葉系の移行につながります。IFT88が枯渇したヒト膵島からの欠陥のあるインスリン分泌と糖尿病ドナーの膵島のPEPHA3の上昇は、ヒトグルコース恒常性における繊毛/基底体タンパク質の役割を指しています。

Diabetes mellitus affects one in eleven adults worldwide. Most suffer from Type 2 Diabetes which features elevated blood glucose levels and an inability to adequately secrete or respond to insulin. Insulin producing β-cells have primary cilia which are implicated in the regulation of glucose metabolism, insulin signaling and secretion. To better understand how β-cell cilia affect glucose handling, we ablate cilia from mature β-cells by deleting key cilia component Ift88. Here we report that glucose homeostasis and insulin secretion deteriorate over 12 weeks post-induction. Cilia/basal body components are required to suppress spontaneous auto-activation of EphA3 and hyper-phosphorylation of EphA receptors inhibits insulin secretion. In β-cells, loss of cilia/basal body function leads to polarity defects and epithelial-to-mesenchymal transition. Defective insulin secretion from IFT88-depleted human islets and elevated pEPHA3 in islets from diabetic donors both point to a role for cilia/basal body proteins in human glucose homeostasis.