Gタンパク質共役型受容体のデュアルステロイド／ビットピック活性化剤の創薬と開発における最近の進歩

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、薬物の設計と発見の取り組みを標的とする最大のタンパク質ファミリーを表しています。これらの取り組みのうち、GPCRアゴニストの開発は、受容体シグナル伝達の不足によって引き起こされる疾患の治療における治療的堅牢性のため、非常に望ましいものです。強力で選択的なGPCRアゴニストを設計する際の課題の1つは、GPCRサブタイプ間のオルソステリックサイト間の高い相同性のため、高い結合親和性とサブタイプ選択性を組み合わせて達成できないことにあります。この困難に対処するために、研究者は、地形的に異なる保存されていない結合部位、すなわち「アロステリック」部位をターゲットにするという有用性を探求し始めました。これらのサイトを追求することで、高いサブタイプ選択性を達成するという利点がありますが、オルソステリックアゴニストと比較して、結合親和性と効力が低下する可能性もあります。したがって、オルソステリックアゴニストとスペーサーによって接続されたアロステリック変調器で構成されるビトピックリガンドは、1つの受容体内のオルソステリックおよびアロステリック部位の両方との結合を可能にしました。アロステリックモジュレーターの高いサブタイプ選択性と、オルソステリックアゴニストの高い結合親和性を組み合わせて、オルソステリックアゴニストまたはアロステリックモジュレーターのみよりも望ましい利点を提供します。ここでは、さまざまなGPCRターゲットとその新規治療の可能性について、ビトピックアゴニスト/アクティベーターの開発における最近の進歩をレビューします。

G protein-coupled receptors (GPCRs) represent the largest family of proteins targeted by drug design and discovery efforts. Of these efforts, the development of GPCR agonists is highly desirable, due to their therapeutic robust utility in treating diseases caused by deficient receptor signaling. One of the challenges in designing potent and selective GPCR agonists lies in the inability to achieve combined high binding affinity and subtype selectivity, due to the high homology between orthosteric sites among GPCR subtypes. To combat this difficulty, researchers have begun to explore the utility of targeting topographically distinct and less conserved binding sites, namely "allosteric" sites. Pursuing these sites offers the benefit of achieving high subtype selectivity, however, it also can result in a decreased binding affinity and potency as compared to orthosteric agonists. Therefore, bitopic ligands comprised of an orthosteric agonist and an allosteric modulator connected by a spacer and allowing binding with both the orthosteric and allosteric sites within one receptor, have been developed. It may combine the high subtype selectivity of an allosteric modulator with the high binding affinity of an orthosteric agonist and provides desired advantages over orthosteric agonists or allosteric modulators alone. Herein, we review the recent advances in the development of bitopic agonists/activators for various GPCR targets and their novel therapeutic potentials.