ジストロフィンDP71およびデュシェンヌ筋ジストロフィーの神経病理学

デュシェンヌ筋ジストロフィー（DMD）は、タンパク質産物であるジストロフィンの体全体の翻訳を防ぐDMD遺伝子のフレームシフト変異によって引き起こされます。重度の筋肉表現型に加えて、認知障害と神経精神症状がvalent延しています。ジストロフィンタンパク質71（DP71）は、脳で発現する主要なDMD遺伝子産物であり、その発現に影響する変異はDMD神経精神医学症候群に関連しています。筋肉のジストロフィンと同様に、DP71は脳内のジストロフィン関連タンパク質複合体に局在します。ただし、骨格筋とは異なります。脳では、DP71は、異なる細胞内局在と多様な細胞機能を備えた多くのアイソフォームを生成するために、代わりにスプライスされています。これらには、神経分化、接着、細胞分裂、興奮性シナプス組織、および核足場やDNA修復などの核機能が含まれます。このレビューでは、最初にDMDへの脳の関与と、DMD脳で観察された異常について説明します。次に、DP71の遺伝子発現、RNA処理、および機能をレビューします。遺伝子型と表現型の相関をレビューし、DMDの神経病理学におけるDP71の関与に関する新興細胞/組織の証拠について議論します。文献は、DMD脳で観察された変化は起源の神経発達であることを示唆しており、そのリスクと重症度はDP71などの遠位DMD遺伝子産物の累積喪失に関連していることが示唆されています。デュシェンヌ患者の神経精神医学症候群のリスクが高いことは、可能な限り最高の生活の質を達成するために早期介入を保証します。脳におけるジストロフィンの機能と病態生理学的意義を解明することは、デュシェンヌの脳標的治療の開発を知らせるための高い研究の優先事項となっています。

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is caused by frameshift mutations in the DMD gene that prevent the body-wide translation of its protein product, dystrophin. Besides a severe muscle phenotype, cognitive impairment and neuropsychiatric symptoms are prevalent. Dystrophin protein 71 (Dp71) is the major DMD gene product expressed in the brain and mutations affecting its expression are associated with the DMD neuropsychiatric syndrome. As with dystrophin in muscle, Dp71 localises to dystrophin-associated protein complexes in the brain. However, unlike in skeletal muscle; in the brain, Dp71 is alternatively spliced to produce many isoforms with differential subcellular localisations and diverse cellular functions. These include neuronal differentiation, adhesion, cell division and excitatory synapse organisation as well as nuclear functions such as nuclear scaffolding and DNA repair. In this review, we first describe brain involvement in DMD and the abnormalities observed in the DMD brain. We then review the gene expression, RNA processing and functions of Dp71. We review genotype-phenotype correlations and discuss emerging cellular/tissue evidence for the involvement of Dp71 in the neuropathophysiology of DMD. The literature suggests changes observed in the DMD brain are neurodevelopmental in origin and that their risk and severity is associated with a cumulative loss of distal DMD gene products such as Dp71. The high risk of neuropsychiatric syndromes in Duchenne patients warrants early intervention to achieve the best possible quality of life. Unravelling the function and pathophysiological significance of dystrophin in the brain has become a high research priority to inform the development of brain-targeting treatments for Duchenne.