ヘロインの肝臓代謝に対するカルボキシレステーゼ1多型とカンナビジオールの影響

ヘロイン（ジアモルフィン）は、モルヒネから合成された非常に中毒性のオピオイド薬です。米国では、ヘロインの使用とヘロインに関連する過剰摂取による死亡の発生率が急激に増加しています。ヘロインは主に脱アセチル化（加水分解）を介して代謝され、活性代謝物6モノアセチルモルフィン（6 mam）とモルヒネを形成します。ヘロイン加水分解の減少は、より高い薬物効果と毒性を引き起こす可能性があります。この研究では、肝臓のヘロイン代謝への主要な肝臓ヒドロラーゼカルボキシルエステラーゼ1（CES1）の既知の遺伝的変異体の1つであるG143E（RS71647871）の潜在的な影響を決定しようとしました。さらに、ヘロイン中毒に対するカンナビジオール（CBD）の治療的適用の可能性があり、大麻とヘロインの頻繁な共虐待を考えると、ヘロイン代謝に対するCBDの効果も評価しました。ヒト肝臓、野生型CES1、およびG143E CES1 S9画分を含むin vitroシステムが評価に利用されました。ヘロインの6 mamへの加水分解へのCES1の寄与は3.66％として決定され、CES1はアッセイ条件下で6-MAMをさらに触媒することができませんでした。G143Eバリアントは、WTと比較してヘロインの3.2倍低い内因性クリアランスを示しました。CBDは、それぞれ14.7および12.1μMのIC50を持つヘロインと6 MAM加水分解を可逆的に阻害しました。私たちの研究結果は、肝臓のヘロイン加水分解におけるCES1のわずかな関与のみを示唆しています。したがって、G143Eバリアントは、加水分解活性がはるかに低いにもかかわらず大きな影響を引き起こす可能性は低いです。CBDは、ヘロインと6 mamの両方の加水分解の両方に対して強力なin vitro阻害を示しました。

Heroin (diamorphine) is a highly addictive opioid drug synthesized from morphine. The use of heroin and incidence of heroin associated overdose death has increased sharply in the US. Heroin is primarily metabolized via deacetylation (hydrolysis) forming the active metabolites 6-monoacetylmorphine (6-MAM) and morphine. A diminution in heroin hydrolysis is likely to cause higher drug effects and toxicities. In this study, we sought to determine the contribution of the major hepatic hydrolase carboxylesterase 1 (CES1) to heroin metabolism in the liver as well as the potential influence of one of its known genetic variants, G143E (rs71647871). Furthermore, given the potential therapeutic application of cannabidiol (CBD) for heroin addiction and the frequent co-abuse of cannabis and heroin, we also assessed the effects of CBD on heroin metabolism. In vitro systems containing human liver, wild-type CES1, and G143E CES1 S9 fractions were utilized in the assessment. The contribution of CES1 to the hydrolysis of heroin to 6-MAM was determined as 3.66%, and CES1 was unable to further catalyze 6-MAM under our assay conditions. The G143E variant showed a 3.2-fold lower intrinsic clearance of heroin as compared to the WT. CBD inhibited heroin and 6-MAM hydrolysis in a reversible manner, with IC50s of 14.7 and 12.1 μM, respectively. Our study results suggested only minor involvement of CES1 in heroin hydrolysis in the liver. Therefore, the G143E variant is unlikely to cause significant impact despite a much lower hydrolytic activity. CBD exhibited potent in vitro inhibition toward both heroin and 6-MAM hydrolysis, which may be of potential clinical relevance.