個々の細胞は、IGF-PI3K-AKTシグナル伝達軸に沿って刺激強度の変動を解決できます

セルは、表現型の変化につながるシグナル伝達カスケードを活性化することにより、地域環境の信号を感知し、応答します。これらの信号の違いは、人口レベルで差別される可能性があります。しかし、単一の細胞は、シグナル伝達ノイズのためにリガンド用量を区別する能力が制限されていると考えられています。ここでは、インスリン成長因子 - ホスファチジルイノシトール3-キナーゼIGF-PI3K-AKTシグナル伝達経路活性のダウンストリームリードアウトとして機能する遺伝的にエンコードされたFOXO1センサーの合理的な発達について説明します。このレポーターを使用すると、複数のIGF-I用量、経路阻害剤、および繰り返し治療に対する個々の細胞応答を追跡しました。個々の細胞は複数のIGF-I用量を識別できることを観察し、これらの応答は時間とともに持続し、単一細胞レベルで再現可能であり、細胞間から細胞間の不均一性を示します。これらの研究は、シグナル伝達応答の細胞間変動が生物学的に意味があることを意味し、個々の細胞のレベルでの細胞シグナル伝達のメカニズムを解明するための努力をサポートしています。

Cells sense and respond to signals in their local environment by activating signaling cascades that lead to phenotypic changes. Differences in these signals can be discriminated at the population level; however, single cells have been thought to be limited in their capacity to distinguish ligand doses due to signaling noise. We describe here the rational development of a genetically encoded FoxO1 sensor, which serves as a down-stream readout of insulin growth factor-phosphatidylinositol 3-kinase IGF-PI3K-AKT signaling pathway activity. With this reporter, we tracked individual cell responses to multiple IGF-I doses, pathway inhibitors, and repeated treatments. We observed that individual cells can discriminate multiple IGF-I doses, and these responses are sustained over time, are reproducible at the single-cell level, and display cell-to-cell heterogeneity. These studies imply that cell-to-cell variation in signaling responses is biologically meaningful and support the endeavor to elucidate mechanisms of cell signaling at the level of the individual cell.