自己抗体とB細胞：関節リウマチ病態生理のABC

関節リウマチ（RA）は、関節炎症を特徴とする自己免疫疾患です。過去数十年で、RA特異的自己抗体とB細胞に関する新しい洞察により、病気の理解が大幅に拡大しました。Ra-rheumatoid因子（RF）および抗シトルリン化タンパク質抗体（ACPA）の最もよく知られている自己抗体は、疾患発症のずっと前に存在し、両方の応答は関節炎の最初の症状の頃の成熟の兆候を示しています。ACPAの非常に興味深い特徴は、可変ドメイングリカンの豊富さが非常に高いことです。これらのグリカンは、シトルリン反応性B細胞の重要な選択の利点を伝える可能性があるため、自己免疫反応の進化を理解するための鍵となる可能性があります。抗カルバミル化および抗アセチル化タンパク質抗体などの他の翻訳後修飾を標的とする最近発見された自己抗体は、ACPAに密接に関連しているように見えます。これらの自己抗体について得られた多くの洞察にもかかわらず、それらが病原性であるか、疾患の発達に因果的な役割を果たしているのかは不明です。自己抗体が発生する自己反応性B細胞も、おそらくより可能性の高い疾患犯人として注目を集めています。RAにおける自己反応性B細胞の発達は、HLAが「共有エピトープ」とHLA DERAAが重要な役割を果たす可能性があるT細胞との相互作用に大きく依存しています。最近の技術的進歩により、シトルリン反応性B細胞を特定して特徴付け、ACPAモノクローナル抗体を獲得することが可能になりました。このレビューでは、RAにおける自己抗体と自己反応性B細胞の役割について現在知られている内容を要約し、RAの起源と自己免疫の進化を説明することを目的とした最も顕著な仮説について説明します。

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease characterized by joint inflammation. In the last few decades, new insights into RA-specific autoantibodies and B cells have greatly expanded our understanding of the disease. The best-known autoantibodies in RA-rheumatoid factor (RF) and anti-citrullinated protein antibodies (ACPA)-are present long before disease onset, and both responses show signs of maturation around the time of the first manifestation of arthritis. A very intriguing characteristic of ACPA is their remarkably high abundance of variable domain glycans. Since these glycans may convey an important selection advantage of citrulline-reactive B cells, they may be the key to understanding the evolution of the autoimmune response. Recently discovered autoantibodies targeting other posttranslational modifications, such as anti-carbamylated and anti-acetylated protein antibodies, appear to be closely related to ACPA, which makes it possible to unite them under the term of anti-modified protein antibodies (AMPA). Despite the many insights gained about these autoantibodies, it is unclear whether they are pathogenic or play a causal role in disease development. Autoreactive B cells from which the autoantibodies originate have also received attention as perhaps more likely disease culprits. The development of autoreactive B cells in RA largely depends on the interaction with T cells in which HLA "shared epitope" and HLA DERAA may play an important role. Recent technological advances made it possible to identify and characterize citrulline-reactive B cells and acquire ACPA monoclonal antibodies, which are providing valuable insights and help to understand the nature of the autoimmune response underlying RA. In this review, we summarize what is currently known about the role of autoantibodies and autoreactive B cells in RA and we discuss the most prominent hypotheses aiming to explain the origins and the evolution of autoimmunity in RA.