ユビキチン特異的プロテアーゼ8（USP8/UBPY）：多面的機能を備えたプロトタイプのマルチドメイン脱ユビキチン化酵素

ユビキチンによるタンパク質修飾は、最も汎用性の高い翻訳後の調節の1つであり、ほぼ100の脱ユビキチン化酵素（DUB）によって打ち消されます。USP8はもともと、成長調節されたユビキチン特異的プロテアーゼとして特定されており、そのマルチドメインアーキテクチャを特徴とする他の多くのダブと同様です。触媒ドメインに加えて、特定のタンパク質間相互作用モジュールが特徴付けられ、USP8基質の動員、調節、および異なるタンパク質複合体へのターゲティングに寄与しました。マウスとヒトの研究は、生物全体のコンテキスト内でのUSP8の生理学的関連性と非冗長機能を印象的に示しました。USP8ノックアウト（KO）マウスは初期の胚の致死性を示し、成体動物の欠失が誘発されると致命的な肝不全を急速に引き起こします。さらに、T細胞特異的アブレーションは、T細胞の発達と機能を妨害し、致命的な自己免疫性炎症性腸疾患をもたらします。ヒト患者では、USP8の体細胞変異は、クッシング疾患（CD）を引き起こす下垂体腺腫を放出する副腎皮質炎性ホルモン（ACTH）の根本的な原因として特定されました。ここでは、特定のタンパク質結合パートナー、基質、および細胞コンテキストに依存すると思われるUSP8の汎用分子、細胞および病理関連の機能と調節の概要を示します。

Protein modification by ubiquitin is one of the most versatile posttranslational regulations and counteracted by almost 100 deubiquitinating enzymes (DUBs). USP8 was originally identified as a growth regulated ubiquitin-specific protease and is like many other DUBs characterized by its multidomain architecture. Besides the catalytic domain, specific protein-protein interaction modules were characterized which contribute to USP8 substrate recruitment, regulation and targeting to distinct protein complexes. Studies in mice and humans impressively showed the physiological relevance and non-redundant function of USP8 within the context of the whole organism. USP8 knockout (KO) mice exhibit early embryonic lethality while induced deletion in adult animals rapidly causes lethal liver failure. Furthermore, T-cell specific ablation disturbs T-cell development and function resulting in fatal autoimmune inflammatory bowel disease. In human patients, somatic mutations in USP8 were identified as the underlying cause of adrenocorticotropic hormone (ACTH) releasing pituitary adenomas causing Cushing's disease (CD). Here we provide an overview of the versatile molecular, cellular and pathology associated function and regulation of USP8 which appears to depend on specific protein binding partners, substrates and the cellular context.