repotrectinib（TPX-0005）は、ALK駆動型神経芽細胞腫細胞の成長を効果的に減少させる

神経芽細胞腫は、人生の最初の年に最も一般的に診断される頭蓋外腫瘍です。神経芽細胞腫患者の約9％は、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）をコードする遺伝子に生殖系または体性異常を呈します。これにより、高リスクの神経芽細胞腫が増加します。これは、診断時に14％の頻度のALK異常を持ち、再発時に増加する数を示しています。キナーゼ阻害剤でALK活性を廃止することは、非小細胞肺癌などの悪性腫瘍の臨床療法として採用されており、小児炎症性筋線維芽細胞芽球性腫瘍および未分化の大細胞リンパ腫で良い結果を示しています。神経芽細胞腫患者における第一世代のALK阻害剤であるCrizotinibの第I相臨床試験では、適度な結果が示され、さらなる調査が必要であることが示唆されました。ALK阻害剤の継続的な発達により、第3世代の阻害剤レポテレクチニブ（TPX-0005）が生じ、ALK、ROS1、およびTRK受容体の活性キナーゼ立体構造を標的としています。本研究では、in vitroおよびin vivoでの神経芽細胞腫環境におけるレポテクチニブの効果を調査しました。神経芽細胞腫細胞株は、ALKの阻害を調査し、増殖に対するその効果を決定するために、repotrectinibで処理されました。異なるALK変異体変異体をトランスフェクトしたPC12細胞を使用して、ALKの活性化/シグナル伝達をブロックするために、repotrectinibの有効性を研究しました。レポトレクチニブの生体内効果も神経芽細胞腫異種移植モデルで分析されました。我々の結果は、repotrectinibが神経芽細胞腫患者に見られるさまざまなALK変異体変異体のシグナル伝達活性を阻害できることを示しており、重要なことには、神経芽細胞腫の異種移植モデルで強い抗腫瘍効果を示します。

Neuroblastoma is the most commonly diagnosed extracranial tumor in the first year of life. Approximately 9% of neuroblastoma patients present germline or somatic aberrations in the gene encoding for anaplastic lymphoma kinase (ALK). This increases in high-risk neuroblastomas, which have a 14% frequency of ALK aberrations at the time of diagnosis and show increasing numbers at relapse. Abrogating ALK activity with kinase inhibitors is employed as clinical therapy in malignancies such as non-small cell lung cancer and has shown good results in pediatric inflammatory myofibroblastic tumors and anaplastic large cell lymphomas. A phase I clinical trial of the first generation ALK inhibitor, crizotinib, in neuroblastoma patients showed modest results and suggested that further investigation was needed. Continuous development of ALK inhibitors has resulted in the third generation inhibitor repotrectinib (TPX-0005), which targets the active kinase conformations of ALK, ROS1 and TRK receptors. In the present study we investigated the effects of repotrectinib in a neuroblastoma setting in vitro and in vivo. Neuroblastoma cell lines were treated with repotrectinib to investigate inhibition of ALK and to determine its effect on proliferation. PC12 cells transfected with different ALK mutant variants were used to study the efficacy of repotrectinib to block ALK activation/signaling. The in vivo effect of repotrectinib was also analyzed in a neuroblastoma xenograft model. Our results show that repotrectinib is capable of inhibiting signaling activity of a range of ALK mutant variants found in neuroblastoma patients and importantly it exhibits strong antitumor effects in a xenograft model of neuroblastoma.