腸神経根発現は、パネス細胞の分化を損ない、腸内分泌系統の仕様を促進します

転写因子 Neurod1 は、腸内分泌前駆細胞の分化と成熟に必要です。いくつかの以前の研究では、Neurod1 の異所性発現が非神経細胞をニューロンに変換することが示されています。しかし、異所性 Neurod1 発現の機能的影響は消化管では調べられておらず、Neurod1 が腸内でも同様に細胞運命を切り替えることができるかどうかは不明です。我々は、さまざまな分化段階にある腸上皮細胞で条件付きで Neurod1 を発現できるマウス株を作製しました。腸上皮全体で Neurod1 を強制発現させると、EEC の数が増加するだけでなく、EE に特異的な転写因子やホルモンの発現も増加しました。さらに、腸細胞、房細胞、および杯細胞に特異的なマーカーの発現にはほとんど影響がありませんが、パネート細胞マーカー発現の大幅な減少が観察されました。私たちの以前の研究では、Neurog3+ 前駆細胞が EEC だけでなく、ゴブレット細胞やパネス細胞も生成することが示されました。今回我々は、Neurod1の条件的発現がNeurog3+前駆細胞がパネート細胞運命を採用することを制限し、より顕著なEE細胞分化を促進する一方、そのような効果はより分化したNeurod1+細胞では見られないことを示す。まとめると、我々のデータは、Neurod1 の強制発現が、パネート細胞系譜を犠牲にして腸上皮細胞を EE 細胞の運命に向かってプログラムし、細胞が EE 細胞に成熟するにつれてその効果がなくなることを示唆しています。

Transcription factor Neurod1 is required for enteroendocrine progenitor differentiation and maturation. Several earlier studies indicated that ectopic expression of Neurod1 converted non- neuronal cells into neurons. However, the functional consequence of ectopic Neurod1 expression has not been examined in the GI tract, and it is not known whether Neurod1 can similarly switch cell fates in the intestine. We generated a mouse line that would enable us to conditionally express Neurod1 in intestinal epithelial cells at different stages of differentiation. Forced expression of Neurod1 throughout intestinal epithelium increased the number of EECs as well as the expression of EE specific transcription factors and hormones. Furthermore, we observed a substantial reduction of Paneth cell marker expression, although the expressions of enterocyte-, tuft- and goblet-cell specific markers are largely not affected. Our earlier study indicated that Neurog3+ progenitor cells give rise to not only EECs but also Goblet and Paneth cells. Here we show that the conditional expression of Neurod1 restricts Neurog3+ progenitors to adopt Paneth cell fate, and promotes more pronounced EE cell differentiation, while such effects are not seen in more differentiated Neurod1+ cells. Together, our data suggest that forced expression of Neurod1 programs intestinal epithelial cells more towards an EE cell fate at the expense of the Paneth cell lineage and the effect ceases as cells mature to EE cells.