Shwachman-Diamond症候群および骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病患者の臨床的特徴と結果：多施設、遡及的、コホート研究

背景：白血病の素因症候群の監視と治療を知らせるためのデータは不足しており、推奨は主に専門家の意見に基づいています。この研究の目的は、骨髄異性症候群または急性骨髄性白血病およびシュワッハマン・ダイヤモンド症候群の骨髄骨形成症候群患者の臨床的特徴と結果を調査することを目的としています。 方法：北米のシュワッハマン - ダイヤモンド症候群レジストリと協力して、多施設、遡及的、コホート研究を行いました。米国とカナダの17のセンターからの患者の医療記録をレビューしました。骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病を発症したShwachman-Diamond症候群の遺伝子診断（SBDS遺伝子の二連変異）または臨床診断（細胞質および膵機能障害）の患者は、追加の制限なしに適格でした。医療記録は、2001年3月1日から2017年10月5日までにレビューされました。白血病または骨髄異形成症候群の診断を確認するために利用可能な場合、骨髄病理のマスクされた中央レビューが行われました。これらの患者の臨床的特徴と全生存について説明します。 調査結果：当初、Shwachman-Diamond症候群および骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の37人の患者を特定しました。27人の患者が中央病理学レビューに利用できるサンプルがあり、それに応じて再分類されました（15症例で局所と同意した中央診断）、10人にはサンプルが利用できず、ローカルレビューデータに基づいて分類され、1人の患者はこれで除外されました。適格ではないようにステージ。36人の患者が分析に含まれ、そのうち10人（28％）が最初に急性骨髄性白血病を呈し、26人（72％）が最初に骨髄異形成症候群を呈した。フォローアップの中央値は4・9年（IQR 3・9-8・4）で、骨髄異形成症候群の患者の全生存期間の中央値は7歳でした（95％CI 0・8-NOTに達しました）、0・99急性骨髄性白血病患者の年（95％CI 0・2-2・4）。3年での全生存率は、白血病患者で11％（95％CI 1-39）、骨髄異形成症候群の患者で51％（29-68）でした。管理と監視はさまざまでした。骨髄異形成症候群の26人の患者のうち18人（69％）のうち、前払い療法（14人の造血幹細胞移植と4人の化学療法）を受け、4人（15％）の患者は治療を受けませんでした。治療を受ける前に、急性骨髄性白血病に進行しました。12人の患者が急性骨髄性白血病の治療を受け、最初に進行した骨髄異形成と診断された2人の患者（16％）が初期療法としてHSCTを受け、10人（83％）がHSCTを進めることを目的とした化学療法を受けました。36人の患者のうち33人（92％）（白血病の10人のうち8人、骨髄異形成症候群の26人中25人）は、骨髄性悪性腫瘍の発生前にシュワッハマン - ダイアモンド症候群を患っていることが知られており、骨髄監視で監視できた可能性があります。骨髄悪性診断前の骨髄監視は、監視状態が確認された白血病患者の9人の3人（33％）、骨髄異形成症候群の24人の患者のうち11人（46％）で行われました。監視された患者は、監視なしで28％（95％CI 10-50; n = 19; p = 0・13）と比較して、3年の全生存率（95％CI 32-82; n = 14）でした。利用可能な縦断データを持つ15人の患者のうち6人（40％）は、安定した血液数の設定で骨髄異形成症候群を発症しました。 解釈：我々の結果は、治療耐性疾患と治療関連毒性の両方により、シュワッハマン - ダイヤモンド症候群および骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の患者にとって予後が低いことを示唆しています。Shwachman-Diamond症候群の患者における白血病の素因性の効果的な予防と治療戦略を通知するには、監視アルゴリズムとリスク層別化ツール、クローン進化の研究、および前向き試験が必要です。 資金調達：国立衛生研究所。

BACKGROUND: Data to inform surveillance and treatment for leukaemia predisposition syndromes are scarce and recommendations are largely based on expert opinion. This study aimed to investigate the clinical features and outcomes of patients with myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukaemia and Shwachman-Diamond syndrome, an inherited bone marrow failure disorder with high risk of developing myeloid malignancies. METHODS: We did a multicentre, retrospective, cohort study in collaboration with the North American Shwachman-Diamond Syndrome Registry. We reviewed patient medical records from 17 centres in the USA and Canada. Patients with a genetic (biallelic mutations in the SBDS gene) or clinical diagnosis (cytopenias and pancreatic dysfunction) of Shwachman-Diamond syndrome who developed myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukaemia were eligible without additional restriction. Medical records were reviewed between March 1, 2001, and Oct 5, 2017. Masked central review of bone marrow pathology was done if available to confirm leukaemia or myelodysplastic syndrome diagnosis. We describe the clinical features and overall survival of these patients. FINDINGS: We initially identified 37 patients with Shwachman-Diamond syndrome and myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukaemia. 27 patients had samples available for central pathology review and were reclassified accordingly (central diagnosis concurred with local in 15 [56%] cases), 10 had no samples available and were classified based on the local review data, and 1 patient was excluded at this stage as not eligible. 36 patients were included in the analysis, of whom 10 (28%) initially presented with acute myeloid leukaemia and 26 (72%) initially presented with myelodysplastic syndrome. With a median follow-up of 4·9 years (IQR 3·9-8·4), median overall survival for patients with myelodysplastic syndrome was 7·7 years (95% CI 0·8-not reached) and 0·99 years (95% CI 0·2-2·4) for patients with acute myeloid leukaemia. Overall survival at 3 years was 11% (95% CI 1-39) for patients with leukaemia and 51% (29-68) for patients with myelodysplastic syndrome. Management and surveillance were variable. 18 (69%) of 26 patients with myelodysplastic syndrome received upfront therapy (14 haematopoietic stem cell transplantation and 4 chemotherapy), 4 (15%) patients received no treatment, 2 (8%) had unavailable data, and 2 (8%) progressed to acute myeloid leukaemia before receiving treatment. 12 patients received treatment for acute myeloid leukaemia-including the two patients initially diagnosed with myelodysplastic who progressed- two (16%) received HSCT as initial therapy and ten (83%) received chemotherapy with intent to proceed with HSCT. 33 (92%) of 36 patients (eight of ten with leukaemia and 25 of 26 with myelodysplastic syndrome) were known to have Shwachman-Diamond syndrome before development of a myeloid malignancy and could have been monitored with bone marrow surveillance. Bone marrow surveillance before myeloid malignancy diagnosis was done in three (33%) of nine patients with leukaemia for whom surveillance status was confirmed and 11 (46%) of 24 patients with myelodysplastic syndrome. Patients monitored had a 3-year overall survival of 62% (95% CI 32-82; n=14) compared with 28% (95% CI 10-50; n=19; p=0·13) without surveillance. Six (40%) of 15 patients with available longitudinal data developed myelodysplastic syndrome in the setting of stable blood counts. INTERPRETATION: Our results suggest that prognosis is poor for patients with Shwachman-Diamond syndrome and myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukaemia owing to both therapy-resistant disease and treatment-related toxicities. Improved surveillance algorithms and risk stratification tools, studies of clonal evolution, and prospective trials are needed to inform effective prevention and treatment strategies for leukaemia predisposition in patients with Shwachman-Diamond syndrome. FUNDING: National Institute of Health.