ヒト胎盤におけるエンドセリン受容体拮抗薬の移動と血管効果

増加する証拠は、子lamp前症におけるET（エンドテリン）システムの役割を示唆しています。したがって、このシステムをエンドセリン受容体拮抗薬（ERA）でブロックすることは、治療戦略である可能性があります。しかし、ERAの催奇形性効果の可能性により、臨床研究は不足しています。この研究では、ERAの胎盤移動とET-1を介した血管収縮に対するそれらの効果を調査しました。用語胎盤は、選択的ETAR（ET A型受容体）アンタゴニストシタクセンタンおよびアンブリセンタン、または非選択的ETAR/ETBR拮抗薬MacItentanで二重に灌流し、その後胎児循環でET-1にさらされました。Sitaxentan、Ambrisentan、Macitentan、または選択的ETBRアンタゴニストBQ-788とのインキュベーション後のET-1濃度応答曲線も、ワイヤー層を使用して単離された絨毛膜プレート動脈で構築され、ETシステムの遺伝子発現は健康で定量化され、早期発症前症状の胎盤。定常状態では、平均胎児と致死の移動比は、シタキセンタンで0.32±0.05、アンブリセンタンで0.21±0.02、マシテンタンで0.05±0.01でした。BQ-788を除き、すべてのERAは、灌流された子葉と単離された絨毛膜板動脈の両方で、ET-1に対する反応を下げました。ECE-1、ETAR、およびETBRの胎盤遺伝子発現は、健康的および子lamp前症の胎盤で同等でしたが、ET-1発現は子lamp前症でより高かった。私たちの研究は、人間の胎盤という用語におけるERAの直接的な移動を示す最初の研究です。さらに、ETARは、胎児胎盤血管系のET-1誘導収縮を排他的に媒介します。移転が限られていることを考えると、マシテンタンは子lamp前症の潜在的な療法と見なすことができます。ERAが子lamp前症に安全に適用されるかどうかを判断するには、子lam病前妊娠の胎盤への胎盤移動に関する知識を拡張する必要があります。

Increasing evidence suggests a role for the ET (endothelin) system in preeclampsia. Hence, blocking this system with endothelin receptor antagonists (ERAs) could be a therapeutic strategy. Yet, clinical studies are lacking due to possible teratogenic effects of ERAs. In this study, we investigated the placental transfer of ERAs and their effect on ET-1-mediated vasoconstriction. Term placentas were dually perfused with the selective ETAR (ET type A receptor) antagonists sitaxentan and ambrisentan or the nonselective ETAR/ETBR antagonist macitentan and subsequently exposed to ET-1 in the fetal circulation. ET-1 concentration-response curves after incubation with sitaxentan, ambrisentan, macitentan, or the selective ETBR antagonist BQ-788 were also constructed in isolated chorionic plate arteries using wire-myography, and gene expression of the ET-system was quantified in healthy and early onset preeclamptic placentas. At steady state, the mean fetal-to-maternal transfer ratios were 0.32±0.05 for sitaxentan, 0.21±0.02 for ambrisentan, and 0.05±0.01 for macitentan. Except for BQ-788, all ERAs lowered the response to ET-1, both in the perfused cotyledon and isolated chorionic plate arteries. Placental gene expression of ECE-1, ETAR, and ETBR were comparable in healthy and preeclamptic placentas, while ET-1 expression was higher in preeclampsia. Our study is the first to show direct transfer of ERAs across the term human placenta. Furthermore, ETAR exclusively mediates ET-1-induced constriction in the fetoplacental vasculature. Given its limited transfer, macitentan could be considered as potential preeclampsia therapy. Extending knowledge on placental transfer to placentas of preeclamptic pregnancies is required to determine whether ERAs might be applied safely in preeclampsia.