低酸素誘発ROSは、NF-κB/HIF-1αシグナル伝達経路を介して閉塞性睡眠時無呼吸中に筋芽細胞の炎症に寄与します

上気道崩壊によって引き起こされる組織低酸素症は、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）患者における過剰な酸化ストレスと全身性炎症の主な原因です。反応性酸素種（ROS）の増加と炎症反応は、細胞の生存に影響を及ぼし、最終的に組織損傷に寄与します。本研究では、低酸素によるROSの誘導が、本質的なストレスとしての誘導が、OSAの筋芽細胞の発熱を活性化することを提案しました。OSAマウスの骨格筋における細胞死の増加と発現マーカーの異常な発現が見つかりました。in vitroの研究では、カスパーゼ-1とガスダーミンD（GSDMD）の活性化によって証明されるように、C2C12筋芽細胞の低酸素誘発性促進死が示されました。低酸素症は、筋芽細胞にROSの過剰生産と蓄積を誘発しました。さらに重要なことに、ROSスカベンジャーであるN-アセチルシステイン（NAC）を適用して、細胞の腫れを救い、炎症反応をダウンレギュレートし、低酸素培養型筋芽細胞におけるピロプト症の死を防止しました。低酸素刺激により、NF-κBP65リン酸化とHIF-1α核転座が促進されました。さらに、低酸素症は、切断されたカスパーゼ-1およびGSDMDの核レベルを増加させました。NACは、HIF-1αおよびNF-κBシグナル伝達経路の低酸素誘発性変動を阻害しました。まとめると、我々の結果は、低酸素誘発性のROSが筋芽細胞の発熱に寄与することを決定しました。したがって、我々の発見は、ROSが、特にOSAおよび低酸素関連疾患において、低酸素誘発細胞死および組織損傷を改善するための潜在的な治療標的である可能性があることを示唆しています。

Tissue hypoxia caused by upper airway collapse is a main cause of excessive oxidative stress and systemic inflammation in obstructive sleep apnea (OSA) patients. Increased reactive oxygen species (ROS) and inflammatory responses affect cell survival and ultimately contribute to tissue injury. In the present study, we proposed that the induction of ROS by hypoxia, as an intrinsic stress, activates myoblast pyroptosis in OSA. We found increased cell death and abnormal expression of pyroptosis markers in the skeletal muscle of OSA mice. In vitro studies showed hypoxia-induced pyroptotic death of C2C12 myoblasts, as evidenced by the activation of caspase-1 and gasdermin D (GSDMD). Hypoxia induced ROS overproduction and accumulation in myoblasts. More importantly, applying N-acetylcysteine (NAC), an ROS scavenger, rescued cell swelling, downregulated the inflammatory response, and prevented pyroptotic death in hypoxia-cultured myoblasts. Hypoxia stimulation promoted NF-κB P65 phosphorylation and HIF-1α nuclear translocation. Moreover, hypoxia increased the nuclear level of cleaved caspase-1 and GSDMD. NAC inhibited hypoxia-induced variations in the HIF-1α and NF-κB signaling pathway. Taken together, our results determined that hypoxia-induced ROS contribute to myoblast pyroptosis. Therefore, our findings suggest that ROS may be a potential therapeutic target for ameliorating hypoxia-induced cell death and tissue injury, especially in OSA and hypoxia-related diseases.