脂肪肝肝細胞とマクロファージにおけるIL-17シグナル伝達は、アルコール関連肝疾患における肝細胞癌を促進します

背景と目的：慢性アルコール消費は、肝細胞癌（HCC）の発症の主要な危険因子であり、炎症誘発性IL-17Aおよびその受容体IL-17RAの肝発現の著しい増加に関連しています。 方法：マウスモデルおよびヒト標本におけるHCCの病因におけるIL-17A/IL-17RAシグナル伝達の役割を特徴付けるために、遺伝的欠失と薬理学的ブロッキングを使用しました。 結果：IL-17RA遺伝子の全体的な欠失は、アルコール給電ジエチルニトロソアミンに挑戦したIL-17RA - および主要な尿タンパク質 - ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子/IL-17RA-/ - マウスで野生と比較したHCCを抑制したことを実証します。 - タイプマウス。IL-17RAシグナル伝達の細胞特異的役割を調べた場合、HCCの発生は、アルコール給電IL-17RAΔMφとIL-17RAΔHEPマウスの両方で減少しました。マウス（肝星細胞のIL-17RAが不足）。骨髄細胞におけるIL-17RAの欠失は、アルコール給電IL-17RAΔMφマウスにおける腫瘍性/炎症性および促進促進反応の抑制による腫瘍形成を改善しました。驚くべきことに、正常な炎症反応にもかかわらず、アルコール給電IL-17RAΔHEPマウスは、脂肪症と線維症の減少を伴う、最も少ない腫瘍（IL-17RAΔMφマウスと比較して）を発症しました。CXCL1および他のケモカインの発現をダウンレギュレートした脂肪酸IL-17RA欠損肝細胞は、腫瘍壊死因子（TNF）/TNF依存性カスパーゼ-2-SREBP1/2-DHCR7を介したコレステロール合成に顕著な欠陥を示し、アップレギュレートされました。抗酸化ビタミンD3の産生。抗IL-12/IL-23抗体を使用したIL-17A/TH-17細胞の薬理学的ブロッキングは、アルコール給電マウスのHCCの進行（70％）を抑制し、IL-17シグナル伝達を標的とする可能性があることを示しています。アルコール誘発HCCの治療のため。 結論：全体として、IL-17Aは腫瘍促進サイトカインであり、アルコール誘発性肝脂肪症、炎症、線維症、およびHCCを批判的に調節しています。 Lay Summary：IL-17Aは腫瘍を促進するサイトカインであり、マクロファージ（Kupffer細胞および骨髄由来単球）の炎症反応を批判的に調節し、アルコール誘発HCCの実験モデルにおける脂肪肝細胞のコレステロール合成を批判的に調節します。したがって、IL-17Aは、アルコール誘発HCC患者の潜在的な治療標的である可能性があります。

BACKGROUND & AIMS: Chronic alcohol consumption is a leading risk factor for the development of hepatocellular carcinoma (HCC), which is associated with a marked increase in hepatic expression of pro-inflammatory IL-17A and its receptor IL-17RA. METHODS: Genetic deletion and pharmacological blocking were used to characterize the role of IL-17A/IL-17RA signaling in the pathogenesis of HCC in mouse models and human specimens. RESULTS: We demonstrate that the global deletion of the Il-17ra gene suppressed HCC in alcohol-fed diethylnitrosamine-challenged Il-17ra-/- and major urinary protein-urokinase-type plasminogen activator/Il-17ra-/- mice compared with wild-type mice. When the cell-specific role of IL-17RA signaling was examined, the development of HCC was decreased in both alcohol-fed Il-17raΔMΦ and Il-17raΔHep mice devoid of IL-17RA in myeloid cells and hepatocytes, but not in Il-17raΔHSC mice (deficient in IL-17RA in hepatic stellate cells). Deletion of Il-17ra in myeloid cells ameliorated tumorigenesis via suppression of pro-tumorigenic/inflammatory and pro-fibrogenic responses in alcohol-fed Il-17raΔMΦ mice. Remarkably, despite a normal inflammatory response, alcohol-fed Il-17raΔHep mice developed the fewest tumors (compared with Il-17raΔMΦ mice), with reduced steatosis and fibrosis. Steatotic IL-17RA-deficient hepatocytes downregulated the expression of Cxcl1 and other chemokines, exhibited a striking defect in tumor necrosis factor (TNF)/TNF receptor 1-dependent caspase-2-SREBP1/2-DHCR7-mediated cholesterol synthesis, and upregulated the production of antioxidant vitamin D3. The pharmacological blocking of IL-17A/Th-17 cells using anti-IL-12/IL-23 antibodies suppressed the progression of HCC (by 70%) in alcohol-fed mice, indicating that targeting IL-17 signaling might provide novel strategies for the treatment of alcohol-induced HCC. CONCLUSIONS: Overall, IL-17A is a tumor-promoting cytokine, which critically regulates alcohol-induced hepatic steatosis, inflammation, fibrosis, and HCC. LAY SUMMARY: IL-17A is a tumor-promoting cytokine, which critically regulates inflammatory responses in macrophages (Kupffer cells and bone-marrow-derived monocytes) and cholesterol synthesis in steatotic hepatocytes in an experimental model of alcohol-induced HCC. Therefore, IL-17A may be a potential therapeutic target for patients with alcohol-induced HCC.