多剤耐性関連タンパク質3は、肝細胞から血液へのクルクミングルクロニドの流出輸送の原因です

ウコンに存在する主要なポリフェノールであるクルクミンは、主にグルクロン化により腸細胞および肝細胞のクルクミン-O-グルクロニド（COG）に変換されます。COGは、血漿および糞便中のクルクミンの主要な代謝物です。多くの化合物のグルクロニドコンジュゲートの排出輸送は、主に多剤耐性関連タンパク質（MRP）3によって媒介されているようです。これはCOGの場合でした。この研究では、MRP3ノックアウト（KO）および野生型（WT）マウスを使用して、COGの薬物動態プロファイル、COGの肝臓とプラズマ比、およびそれぞれ血漿中のCOG対クルミン比を評価しました。エストラジオール-17β-D-グルクロニドが陽性対照として使用されたエストラジオール-17β-D-グルクロニドを使用して、さらなる同定のために、組換えヒトMRP3の内側膜小胞へのCOGのATP依存性の取り込みを測定しました。結果は、血漿COG濃度がWTマウスと比較してKOマウスで非常に低いこと、COGの肝臓とプラズマ比がWTマウスよりもKOマウスの方が8倍大きいこと、およびCOGのATP依存性の取り込みは1または10μmは、ATPの存在下でそれぞれAMPの存在下で5.0および3.1倍大きかった。MRP3 KOマウスとWTマウスの間で、ABCC2およびABCG2 mRNA発現レベルに有意差は見られませんでした。MRP3は、肝細胞から血液へのCOGの輸送の原因となる主な流出輸送体であると特定されていると結論付けています。有意性声明：この研究は、肝細胞から肝細胞から胎児に存在するクルクミンの主要な代謝物であるクルクミン-O-グルクロニド（COG）の流出輸送の原因であるかどうかを判断するために設計されました。MRP3ノックアウトマウスを使用した血液。この研究では、COGは典型的なMRP3基質として特定されました。結果は、ハーブ薬物の相互作用が、クルクミンを同時に服用し、MRP3基質/阻害剤またはUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼによって主にグルクロン酸化される薬物を服用する患者で発生することを示唆しています。

Curcumin, a major polyphenol present in turmeric, is predominantly converted to curcumin-O-glucuronide (COG) in enterocytes and hepatocytes via glucuronidation. COG is a principal metabolite of curcumin in plasma and feces. It appears that the efflux transport of the glucuronide conjugates of many compounds is mediated largely by multidrug resistance-associated protein (MRP) 3, the gene product of the ATP-binding cassette, subfamily C, member 3. However, it is currently unknown whether this was the case with COG. In this study, Mrp3 knockout (KO) and wild-type (WT) mice were used to evaluate the pharmacokinetics profiles of COG, the liver-to-plasma ratio of COG, and the COG-to-curcumin ratio in plasma, respectively. The ATP-dependent uptake of COG into recombinant human MRP3 inside-out membrane vesicles was measured for further identification, with estradiol-17β-d-glucuronide used in parallel as the positive control. Results showed that plasma COG concentrations were extremely low in KO mice compared with WT mice, that the liver-to-plasma ratios of COG were 8-fold greater in KO mice than in WT mice, and that the ATP-dependent uptake of COG at 1 or 10 μM was 5.0- and 3.1-fold greater in the presence of ATP than in the presence of AMP, respectively. No significant differences in the Abcc2 and Abcg2 mRNA expression levels were seen between Mrp3 KO and WT mice. We conclude that Mrp3 is identified to be the main efflux transporter responsible for the transport of COG from hepatocytes into the blood. SIGNIFICANCE STATEMENT: This study was designed to determine whether multidrug resistance-associated protein (Mrp) 3 could be responsible for the efflux transport of curcumin-O-glucuronide (COG), a major metabolite of curcumin present in plasma and feces, from hepatocytes into the blood using Mrp3 knockout mice. In this study, COG was identified as a typical Mrp3 substrate. Results suggest that herb-drug interactions would occur in patients concomitantly taking curcumin and either an MRP3 substrate/inhibitor or a drug that is predominantly glucuronidated by UDP-glucuronosyltransferases.