JAK1阻害剤であるフィルゴチニブは、関節リウマチの疾患関連バイオマーカーを調節します。

はじめに：Janus Kinase（JAK）阻害剤治療クラスは、関節リウマチ（RA）の治療において有意な臨床的利益を示しています。JAK1選択的阻害剤であるFilgotinibの作用モードと免疫学的効果についての洞察を得ようとしました。活動RAにおける分泌および細胞ベースのバイオマーカーの鍵を分析し、活性RAにおけるFilgotinibの2相2B試験でRA病理生物を分析しました。 方法：免疫細胞サブセットと34個の血清バイオマーカーは、2相2B試験でフィルゴチニブ（100 mg 100 mg）またはプラセボ（PBO）を投与された活性RAを有する患者から収集された血液サンプルを使用して、12週間にわたって縦断的に分析されました（Darwin 1、on Darwin 1、単剤療法としてのメトトレキサートとダーウィン2の背景）。 結果：両方の研究で一貫して、フィルゴチニブ治療は、免疫応答のためにRAで重要な役割を果たしている複数の免疫応答バイオマーカーを減少させ、マトリックス分解、血管新生、白血球接着、および動員を促進するマーカーを減少させました。フィルゴチニブは、Tおよびナチュラルキラー（NK）リンパのサブセットを有意に調節しませんでしたが、12週間後にB細胞数をわずかに増加させました。疾患活動性スコア28-CRPのバイオマーカーの変化については、複数の相関が観察されました。MIP1βは、両方の研究にわたる100 mgのフィルゴチニブ用量で12週間でのACR50応答のベースラインでの適度な予測性を示しました（AUROC、0.65および0.67、P <0.05）。 結論：フィルゴチニブは、複数の経路からバイオマーカーを調節します。これは、免疫系と間質応答に対する直接的および間接的なネットワーク効果を示しています。これらの効果は、主要な循環リンパ系集団の減少と関連していませんでした。 試験登録：ClinicalTrials.gov、NCT01888874、NCT01894516。

INTRODUCTION: The Janus kinase (JAK) inhibitor therapeutic class has shown significant clinical benefit in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). We sought to gain insight into the mode of action and immunological effects of filgotinib, a JAK1 selective inhibitor, in active RA by analyzing secreted and cell-based biomarkers key to RA pathophysiology in two phase 2b trials of filgotinib in active RA. METHODS: Immune cell subsets and 34 serum biomarkers were analyzed longitudinally over 12 weeks using blood samples collected from patients with active RA receiving filgotinib (100 or 200 mg once daily) or placebo (PBO) in the two phase 2b trials (DARWIN 1, on a background of methotrexate, and DARWIN 2, as monotherapy). RESULTS: Consistently across both studies, filgotinib treatment decreased multiple immune response biomarkers that have key roles in RA for immune response, and decreased markers that promote matrix degradation, angiogenesis, leukocyte adhesion, and recruitment. Filgotinib did not significantly modulate T and natural killer (NK) lymphoid subsets, but slightly increased B cell numbers after 12 weeks. Multiple correlations were observed for changes in biomarkers with disease activity score 28-CRP. MIP1β showed modest predictivity at baseline for ACR50 response at 12 weeks in the 100 mg filgotinib dose across both studies (AUROC, 0.65 and 0.67, p < 0.05). CONCLUSIONS: Filgotinib regulates biomarkers from multiple pathways, indicative of direct and indirect network effects on the immune system and the stromal response. These effects were not associated with reductions of major circulating lymphoid populations. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT01888874, NCT01894516.