トランスシレチンアミロイドーシスの新たな治療 - 長年の停滞後の新しい希望の波？

トランスシレチンアミロイドーシス（ATTR）は、誤って折り畳まれたトランスシレチンの沈着による神経学的および心臓機能の進行性障害を特徴とするまれでありながら診断されていない疾患です。矯正肝移植の導入など、多大な努力にもかかわらず、主に特定の治療法の不足により、さまざまなアットアット患者の両方の壊滅的な予後は過去数十年にわたって変化しませんでした。幸いなことに、近年、有望な標的療法の導入が見られました。これは、カスケードの根底にあるアット進行のさまざまな段階での誤って折り畳まれたトランスシレチン（TTR）の沈着を妨害することを目的としています。これらには、TTRテトラマー安定剤（タファミディ、拡大、エピガロカテキン-3-ガレート）、TTRサイレンサー（イノテルセン、パティシラン）、およびフィブリル破壊剤（モノクローナル抗体、ドキシサイクリンおよびタウルソデオキシチョリ酸）が含まれます。このレビューの文脈では、それらの作用メカニズムを説明し、これまでに行われたすべての臨床試験に基づいて、神経学的および心臓機能に対する有効性を分析し、臨床的適用性について議論します。最終的には、フィールドに関する将来の臨床研究のための提案が提供されます。

Transthyretin amyloidosis (ATTR) is a rare, yet underdiagnosed disease characterized by progressive impairment of neurologic and cardiac function due to deposition of misfolded transthyretin. Despite great efforts, such as the introduction of orthotopic liver transplant, the devastating prognosis for both variant and wild-type ATTR patients remained unchanged over the last decades, mainly due to a lack of specific therapies. Fortunately, recent years saw the introduction of promising targeted therapies, which aim to interfere with the deposition of misfolded transthyretin (TTR) at various stages of the cascade underlying ATTR progression. These include TTR tetramer stabilizers (tafamidis, diflunisal, epigallocatechin-3-gallate), TTR silencers (inotersen, patisiran) and fibril disruptors (monoclonal antibodies, doxycycline and tauroursodeoxycholic acid). In the context of this review we explain their mechanisms of action, analyse their efficacy on neurologic and cardiac function based on all clinical trials conducted to date and discuss their clinical applicability. Eventually suggestions for future clinical research into the field are provided.