CD38LOWナチュラルキラー細胞株KHYG1は、ダラツムマブと組み合わせてCD16F158Vを一時的に発現します。

多発性骨髄腫（MM）は、CD38膜貫通糖タンパク質の高かつ均一な発現に通常関連するクローン血漿細胞の悪性腫瘍です。Daratumumabは、ヒト化されたIgG1κCD38モノクローナル抗体（MOAB）であり、再発した耐火物MM患者や他の抗MM薬との強い相乗効果でも印象的な単一剤活性を実証しています。ナチュラルキラー（NK）細胞は、in vivo腫瘍免疫硬化性を媒介する細胞毒性免疫エフェクター細胞です。NK細胞は、FcγRIII（CD16）受容体を介して抗体依存性細胞毒性（ADCC）を誘導することにより、MOAB療法中に重要な役割を果たします。さらに、人口の15％は、単一点多型（F158V）を抱えるCD16の自然発生バリアントを表しています。しかし、臨床データは、ダラツムマブ投与時の患者におけるCD38 -high末梢血細胞の急速な枯渇を明確に示しているため、ダラツムマブの有効性に対するNK細胞の寄与は議論の余地があります。対照的に、CD38Low末梢血NK細胞は、生体内でのダラツムマブ媒介性胎児を媒介していることが示されていますが、強力な抗MM細胞溶解エフェクター機能を維持しています。したがって、我々は、ダラツムマブと組み合わせたCD38LOW NK細胞の「安全な」mRNAエレクトロポレーションベースのアプローチを使用してCD16F158V受容体を一時的に発現する可能性があると仮定します。本研究では、攻撃的なNK細胞白血病の患者に由来するNK細胞株（KHYG-1）を調査します。ダラツムマブを投与された患者のCD38 -HighとCD38Lowの両方の腫瘍クローンの両方を標的とする治療。

Multiple myeloma (MM) is a clonal plasma cell malignancy typically associated with the high and uniform expression of the CD38 transmembrane glycoprotein. Daratumumab is a humanized IgG1κ CD38 monoclonal antibody (MoAb) which has demonstrated impressive single agent activity even in relapsed refractory MM patients as well as strong synergy with other anti-MM drugs. Natural Killer (NK) cells are cytotoxic immune effector cells that mediate in vivo tumour immunosurveillance. NK cells also play an important role during MoAb therapy by inducing antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) via their FcγRIII (CD16) receptor. Furthermore, 15% of the population express a naturally occurring variant of CD16 harbouring a single-point polymorphism (F158V). However, the contribution of NK cells to the efficacy of daratumumab remains debatable as clinical data clearly indicate the rapid depletion of CD38high peripheral blood NK cells in patients upon daratumumab administration. In contrast, CD38low peripheral blood NK cells have been shown to survive daratumumab mediated fratricide in vivo, while still retaining their potent anti-MM cytolytic effector functions ex vivo. Therefore, we hypothesize that transiently expressing the CD16F158V receptor using a "safe" mRNA electroporation-based approach on CD38low NK cells in combination with daratumumab could represent a novel therapeutic option for treatment of MM. In the present study, we investigate a NK cell line (KHYG-1), derived from a patient with aggressive NK cell leukemia, as a platform for generating CD38low NK cells expressing CD16F158V which can be administered as an "off-the-shelf" therapy to target both CD38high and CD38low tumour clones in patients receiving daratumumab.