CTRP9ノックアウトは、LKB1/AMPK経路を阻害することにより、心筋細胞と高脂肪食誘発性心肥大の脂肪毒性を誇張します

CTRP9は脂質代謝を調節し、心臓保護効果を発揮することが報告されていますが、高脂肪食（HFD）誘発性心臓脂肪毒性におけるその役割と基礎メカニズムは不明のままです。現在の研究では、野生型（WT）またはCTRP9ノックアウト（CTRP9-KO）マウスにHFD誘発肥満モデルを確立し、パルミチン酸誘発性脂肪毒性モデルを新生児ラット心筋細胞（NRCM）に誘発する脂肪毒性モデルを確立し、心臓のCtrP9の効果を調査しています。脂肪毒性。我々の結果は、HFD FED CTRP9-KOマウスが、HFD FED WTマウスと比較して、心肥大、線維症、小胞体（ER）ストレスによって発生したアポトーシスおよび酸化ストレスを強調したことを実証しました。in vitroでは、CTRP9治療は、用量依存的にNRCMでパルミチン酸誘発酸化ストレスとERストレス誘発アポトーシスを著しく緩和しました。Thr172でのリン酸化AMPKが減少し、HFD FEDコントロールマウスと比較して、HFD FED CTRP9-KOマウスの心臓でラパマイシン（MTOR）のリン酸化標的を強化しました。in vitroで、AMPK阻害剤化合物Cは、パルミチン酸処理NRCMのアポトーシス経路の阻害に対するCtrP9の影響を大幅に廃止しました。さらに機械的研究では、CtrP9はSer428でのリン酸化LKB1の発現を強化し、LKB1細胞質局在を促進しました。その上、レンチウイルスによるLKB1遺伝子のサイレンシングは、CTRP9によるAMPKの活性化を有意に禁止し、心臓の脂肪毒性に対するCTRP9の保護効果を部分的に排除しました。これらの結果は、CTRP9が抗核脂肪毒性特性を発揮し、おそらくLKB1/AMPKシグナル伝達経路を介して心肥大を阻害したことを示しています。

CTRP9 has been reported to regulate lipid metabolism and exert cardioprotective effects, yet its role in high-fat diet (HFD)-induced cardiac lipotoxicity and the underlying mechanisms remain unclear. In the current study, we established HFD-induced obesity model in wild-type (WT) or CTRP9 knockout (CTRP9-KO) mice and palmitate-induced lipotoxicity model in neonatal rat cardiac myocytes (NRCMs) to investigate the effects of CTRP9 on cardiac lipotoxicity. Our results demonstrated that the HFD-fed CTRP9-KO mice accentuated cardiac hypertrophy, fibrosis, endoplasmic reticulum (ER) stress-initiated apoptosis and oxidative stress compared with the HFD-fed WT mice. In vitro, CTRP9 treatment markedly alleviated palmitate-induced oxidative stress and ER stress-induced apoptosis in NRCMs in a dose-dependent manner. Phosphorylated AMPK at Thr172 was reduced, and phosphorylated mammalian target of rapamycin (mTOR) was strengthened in the heart of the HFD-fed CTRP9-KO mice compared with the HFD-fed control mice. In vitro, AMPK inhibitor compound C significantly abolished the effects of CTRP9 on the inhibition of the apoptotic pathway in palmitate-treated NRCMs. In a further mechanistic study, CTRP9 enhanced expression of phosphorylated LKB1 at Ser428 and promoted LKB1 cytoplasmic localization. Besides, silencing of LKB1 gene by lentivirus significantly prohibited activation of AMPK by CTRP9 and partially eliminated the protective effect of CTRP9 on the cardiac lipotoxicity. These results indicate that CTRP9 exerted anti-myocardial lipotoxicity properties and inhibited cardiac hypertrophy probably through the LKB1/AMPK signalling pathway.