甲状腺ホルモンシグナル伝達の阻害は、加齢性黄斑変性のマウスモデルにおける細胞死から網膜色素上皮と光受容体を保護します

年齢に関連した黄斑変性（AMD）は、高齢者の失明の主な原因です。乾燥AMDは、網膜色素上皮（RPE）および光受容体の進行性黄斑変性によって特徴付けられ、RPE酸化的損傷/ジストロフィーは疾患の中核にあります。最近の集団/患者に基づく研究では、AMDのリスクが増加した高遊離血清甲状腺ホルモン（TH）レベルの関連性が示されています。この研究では、AMDの酸化ストレス誘発マウスモデルにおけるRPEおよび光受容体損傷/細胞死に対するTHシグナル伝達阻害の影響を調査しました。THシグナル伝達阻害は、抗甲状腺薬物治療によって達成され、酸化ストレスはヨード酸ナトリウム（NAIO3）投与によって誘導されました。NAIO3で治療されたマウスは、重度のRPEおよび光受容体細胞死/壊死、破壊、酸化的損傷、網膜ストレス、および網膜機能の低下を示しました。NaiO3によって誘発された損傷/細胞死からの抗甲状腺薬物保護RPEおよび光受容体による治療、RPEおよび光受容体の酸化的損傷の減少、および網膜機能の保存。遺伝子発現分析は、NAIO3誘発RPE/光受容体損傷/細胞死には、細胞酸化ストレス応答、ネクロプロトーシス/アポトーシスシグナル伝達の活性化、炎症反応を含む複数のメカニズムが含まれることを示しました。抗甲状腺薬による治療は、これらの細胞ストレス/死の反応を廃止しました。この研究の発見は、酸化ストレス課題後のRPEおよび光受容体細胞死におけるTHシグナル伝達の役割を示しており、AMDの病因におけるTHシグナル伝達の役割を支持しています。

Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness in the elderly. Dry AMD is characterized by a progressive macular degeneration of the retinal pigment epithelium (RPE) and photoreceptors, and the RPE oxidative damage/dystrophy is at the core of the disease. Recent population/patients-based studies have shown an association of high free serum thyroid hormone (TH) levels with increased risk of AMD. This work investigated the effects of TH signaling inhibition on RPE and photoreceptor damage/cell death in an oxidative stress-induced mouse model of AMD. TH signaling inhibition was achieved by anti-thyroid drug treatment and oxidative stress was induced by sodium iodate (NaIO3) administration. Mice treated with NaIO3 showed severe RPE and photoreceptor cell death/necroptosis, destruction, oxidative damage, retinal stress, and reduced retinal function. Treatment with anti-thyroid drug protected RPE and photoreceptors from damage/cell death induced by NaIO3, reduced oxidative damage of RPE and photoreceptors, and preserved retinal function. Gene expression analysis showed that the NaIO3-induced RPE/photoreceptor damage/cell death involves multiple mechanisms, including cellular oxidative stress responses, activation of necroptosis/apoptosis signaling, and inflammatory responses. Treatment with anti-thyroid drug abolished these cellular stress/death responses. The findings of this study demonstrate a role of TH signaling in RPE and photoreceptor cell death after oxidative stress challenge, and support a role of TH signaling in the pathogenesis of AMD.