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目的：ドライアイ障害は主要な医療負担です。以前に、N-メチル-N-フェニル-6-（2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ）-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン[嚢胞性線維症膜貫通導電率レギュレーター（CFTR）の同定を報告しました。Act-K267]は、EC50〜30 nmを使用したヒト野生型CFTR塩化物コンダクタンスを活性化しました。ここでは、人間の互換性のある眼科車を使用したドライアイの実験的マウスモデルにおけるCFract-K267の有効性の生体内証拠を報告します。方法：in vivoでのマウスのCFTR活性化は、眼表面電位差（OSPD）測定によって実証されました。眼表面の薬力学は、CFract-K267の局所投与後、異なる時期に得られた涙液サンプルで測定されました。ドライアイは、涙管（LDC）および角膜上皮損傷によって生成され、リサミングリーン（LG）染色によって評価されました。結果：OSPD測定により、CFTR阻害剤によって逆転した低塩化物溶液におけるCFract -K267暴露に応答した、-8.6±3 mV（平均5マウスの標準誤差、5マウス）の過分極が示されました。2 nmol CFract-K267の単回投与局所投与後、涙液液CFract-K267濃度は6時間以上500 nmを超えました。LDCに続いて、LG染色によって評価された角膜表面上皮損傷は、12眼のうち10眼のうち10眼で実質的に逆転しました。改善は、車両処理された12の目のうち3つで見られました。結論：これらの研究は、塩化物の分泌を刺激し、ドライアイの角膜上皮損傷を逆転させる際の局所的でヒト使用する互換性のあるCFract-K267製剤の有効性について、マウスにin vivoの証拠を提供します。
目的：ドライアイ障害は主要な医療負担です。以前に、N-メチル-N-フェニル-6-（2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ）-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン[嚢胞性線維症膜貫通導電率レギュレーター（CFTR）の同定を報告しました。Act-K267]は、EC50〜30 nmを使用したヒト野生型CFTR塩化物コンダクタンスを活性化しました。ここでは、人間の互換性のある眼科車を使用したドライアイの実験的マウスモデルにおけるCFract-K267の有効性の生体内証拠を報告します。方法：in vivoでのマウスのCFTR活性化は、眼表面電位差（OSPD）測定によって実証されました。眼表面の薬力学は、CFract-K267の局所投与後、異なる時期に得られた涙液サンプルで測定されました。ドライアイは、涙管（LDC）および角膜上皮損傷によって生成され、リサミングリーン（LG）染色によって評価されました。結果：OSPD測定により、CFTR阻害剤によって逆転した低塩化物溶液におけるCFract -K267暴露に応答した、-8.6±3 mV（平均5マウスの標準誤差、5マウス）の過分極が示されました。2 nmol CFract-K267の単回投与局所投与後、涙液液CFract-K267濃度は6時間以上500 nmを超えました。LDCに続いて、LG染色によって評価された角膜表面上皮損傷は、12眼のうち10眼のうち10眼で実質的に逆転しました。改善は、車両処理された12の目のうち3つで見られました。結論：これらの研究は、塩化物の分泌を刺激し、ドライアイの角膜上皮損傷を逆転させる際の局所的でヒト使用する互換性のあるCFract-K267製剤の有効性について、マウスにin vivoの証拠を提供します。
Purpose: Dry eye disorders are a major health care burden. We previously reported the identification of N-methyl-N-phenyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)-1,3,5-triazine-2,4-diamine [cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)act-K267], which activated human wild-type CFTR chloride conductance with EC50 ∼ 30 nM. Here, we report in vivo evidence for CFTRact-K267 efficacy in an experimental mouse model of dry eye using a human compatible ophthalmic vehicle. Methods: CFTR activation in mice in vivo was demonstrated by ocular surface potential difference (OSPD) measurements. Ocular surface pharmacodynamics was measured in tear fluid samples obtained at different times after topical administration of CFTRact-K267. Dry eye was produced by lacrimal duct cautery (LDC) and corneal epithelial injury and was assessed by Lissamine green (LG) staining. Results: OSPD measurements demonstrated a hyperpolarization of -8.6 ± 3 mV (standard error of the mean, 5 mice) in response to CFTRact-K267 exposure in low chloride solution that was reversed by a CFTR inhibitor. Following single-dose topical administration of 2 nmol CFTRact-K267, tear fluid CFTRact-K267 concentration was >500 nM for more than 6 h. Following LDC, corneal surface epithelial injury, as assessed by LG staining, was substantially reversed in 10 of 12 eyes receiving 2 nmol CFTRact-K267 3 times daily starting on day 2, when marked epithelial injury had already occurred. Improvement was seen in 3 of 12 vehicle-treated eyes. Conclusion: These studies provide in vivo evidence in mice for the efficacy of a topical, human use compatible CFTRact-K267 formulation in stimulating chloride secretion and reversing corneal epithelial injury in dry eye.
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