POT1関連の遺伝性癌症候群ファミリーの間で一般的に診断される腫瘍タイプのPOT1変異スペクトル

背景：シェルテリン複合体は、テロメア1（POT1）の保護を含むテロメアの長さを保護および調節する6つのタンパク質で構成されています。生殖細胞系POT1変異は、神経膠腫、血管肉腫、結腸直腸癌、黒色腫を含む多様な悪性腫瘍を呈する常染色体優性家族性癌症候群に関連しています。体細胞POT1変異は、慢性リンパ球性白血病のテロメア伸長とゲノムの不安定性を促進しますが、他の散発性癌の発生に対するPOT1変異の寄与はほとんど未踏です。 方法：次世代シーケンスを受けている62 368腫瘍のPOT1突然変異頻度と腫瘍タイプとの関連を特定するために、腫瘍の変異負担を調整したロジスティック回帰を実行しました。 結果：合計1834人の腫瘍には、POT1の非均衡突然変異があり（2.94％）、そのうち128は、生殖細胞系POT1欠乏の設定で家族性がんのリスクを付与することが以前に報告された突然変異を抱いていました。血管肉腫は、POT1変異を抱く他の腫瘍よりも11倍高い可能性があり（P = 1.4×10-20）、POT1変異血管肉腫の65％はPOT1に1つ以上の変異を有していました。悪性神経膠腫は、他の腫瘍タイプよりもPO​​T1変異（p = 1.2×10-3）を抱える可能性が1.7倍低かった。結腸直腸癌は、POT1変異を抱える可能性が1.2倍低かった（P = 0.012）が、黒色腫は他の腫瘍と比較してPOT1変異頻度に違いはなかった（P = 0.67）。 結論：これらの結果は、血管肉腫の発達におけるシェルテリン機能障害の役割を裏付けていますが、生殖細胞系POT1欠乏症の文脈で生じる神経膠腫は、グリオマネシシスでは珍しいテロメア伸長メカニズムを活性化することを示唆しています。

BACKGROUND: The shelterin complex is composed of six proteins that protect and regulate telomere length, including protection of telomeres 1 (POT1). Germline POT1 mutations are associated with an autosomal dominant familial cancer syndrome presenting with diverse malignancies, including glioma, angiosarcoma, colorectal cancer and melanoma. Although somatic POT1 mutations promote telomere elongation and genome instability in chronic lymphocytic leukaemia, the contribution of POT1 mutations to development of other sporadic cancers is largely unexplored. METHODS: We performed logistic regression, adjusted for tumour mutational burden, to identify associations between POT1 mutation frequency and tumour type in 62 368 tumours undergoing next-generation sequencing. RESULTS: A total of 1834 tumours harboured a non-benign mutation of POT1 (2.94%), of which 128 harboured a mutation previously reported to confer familial cancer risk in the setting of germline POT1 deficiency. Angiosarcoma was 11 times more likely than other tumours to harbour a POT1 mutation (p=1.4×10-20), and 65% of POT1-mutated angiosarcoma had >1 mutations in POT1. Malignant gliomas were 1.7 times less likely to harbour a POT1 mutation (p=1.2×10-3) than other tumour types. Colorectal cancer was 1.2 times less likely to harbour a POT1 mutation (p=0.012), while melanoma showed no differences in POT1 mutation frequency versus other tumours (p=0.67). CONCLUSIONS: These results confirm a role for shelterin dysfunction in angiosarcoma development but suggest that gliomas arising in the context of germline POT1 deficiency activate a telomere-lengthening mechanism that is uncommon in gliomagenesis.