ディロキシメルフマル酸は、再発寛解性多発性硬化症患者のジメチルフマレートと比較して、胃腸耐性プロファイルの改善を示しています。

背景：Diroximel fumarate（DRF）は、多発性硬化症の再発型のために米国で承認された新規の経口フマレートです。DRFは、フマル酸ジメチル（DMF）の薬理学的に活性な代謝物であるフマル酸モノメチルに変換されます。DRF 462 mgおよびDMF 240 mgは、フマル酸モノメチルの生物相当曝露を生成するため、同様の有効性/安全性プロファイルがあると予想されます。DRFの明確な化学構造は、その忍容性プロファイルに寄与する可能性があります。 目的：この研究の目的は、再発寛解性多発性硬化症患者の5週間にわたってDRFとDMFの胃腸忍容性を比較することでした。 方法：Evolve-MS-2は、DRF 462 mg vs DMF 240 mgの胃腸忍容性を評価する第III相、無作為化、二重盲検、5週間の研究であり、再発寛解患者で1日2回投与された2つの自己投与された胃腸症状スケールを使用した多発性硬化症：個々の胃腸症状と衝撃スケール（IGISIS）と世界の胃腸症状と衝撃スケール（GGISIS）。主要エンドポイントは、曝露と比較してIGISIS強度スコア2以上の日数でした。他のエンドポイントには、IGISIS/GGISISによって測定された胃腸症状の重症度の程度と安全性/忍容性の評価が含まれます。 結果：DRF処理患者は、DMF処理患者と比較して、IGISIS症状強度スコア2以上の日数で統計的に有意な減少（46％）を経験しました（レート比[95％信頼区間]：0.54 [0.39-0.75]; p = 0.0003）。DMF（34.8％対49.0％）よりもDRFでは、胃腸の有害事象（下痢、吐き気、嘔吐、腹痛を含む）の低い発生率が観察されました。有害事象（1.6％対5.6％）および胃腸の有害事象（0.8％対4.8％）のために、DMFよりもDRFを中止した患者の少ない。 結論：DRFは、DMFと比較して胃腸の忍容性の向上プロファイルを改善し、胃腸イベントが少なく、自己評価された胃腸症状の少ない日数、胃腸の有害事象の減少、およびガストストレストの有害事象による中止率の低下が示されました。 臨床試験登録：ClinicalTrials.gov（NCT03093324）。

BACKGROUND: Diroximel fumarate (DRF) is a novel oral fumarate approved in the USA for relapsing forms of multiple sclerosis. DRF is converted to monomethyl fumarate, the pharmacologically active metabolite of dimethyl fumarate (DMF). DRF 462 mg and DMF 240 mg produce bioequivalent exposure of monomethyl fumarate and are therefore expected to have similar efficacy/safety profiles; the distinct chemical structure of DRF may contribute to its tolerability profile. OBJECTIVES: The objective of this study was to compare the gastrointestinal tolerability of DRF and DMF over 5 weeks in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. METHODS: EVOLVE-MS-2 was a phase III, randomized, double-blind, head-to-head, 5-week study evaluating the gastrointestinal tolerability of DRF 462 mg vs DMF 240 mg, administered twice daily in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis, using two self-administered gastrointestinal symptom scales: Individual Gastrointestinal Symptom and Impact Scale (IGISIS) and Global Gastrointestinal Symptom and Impact Scale (GGISIS). The primary endpoint was the number of days with an IGISIS intensity score ≥ 2 relative to exposure. Other endpoints included the degree of gastrointestinal symptom severity measured by IGISIS/GGISIS and assessment of safety/tolerability. RESULTS: DRF-treated patients experienced a statistically significant reduction (46%) in the number of days with an IGISIS symptom intensity score ≥ 2 compared with DMF-treated patients (rate ratio [95% confidence interval]: 0.54 [0.39-0.75]; p = 0.0003). Lower rates of gastrointestinal adverse events (including diarrhea, nausea, vomiting, and abdominal pain) were observed with DRF than DMF (34.8% vs 49.0%). Fewer patients discontinued DRF than DMF because of adverse events (1.6% vs 5.6%) and gastrointestinal adverse events (0.8% vs 4.8%). CONCLUSIONS: DRF demonstrated an improved gastrointestinal tolerability profile compared with DMF, with less severe gastrointestinal events and fewer days of self-assessed gastrointestinal symptoms, fewer gastrointestinal adverse events, and lower discontinuation rates because of gastrointestinal adverse events. CLINICAL TRIALS REGISTRATION: ClinicalTrials.gov (NCT03093324).