高脂肪食は、SIRT6ノックアウトマウスのインスリンとIGF1シグナル伝達を調節することにより、代謝障害と早期老化を逆転させます

哺乳類のサーチュイン6（SIRT6）は、多くの重要なプロセス、特に代謝性恒常性の調節に関与しています。SIRT6ノックアウトマウスは未熟老化を受け、4週間で死亡します。SIRT6ノックアウトマウスでは、深刻な糖度血管障害が発見されており、食事介入がSIRT6ノックアウトマウスを救助できるかどうかは不明のままです。私たちの研究では、同じカロリー摂取量で、高脂肪食がSIRT6ノックアウトマウスの寿命を26週間（男性）と37週間（女性）に劇的に増加させ、多臓器萎縮を逆にし、体重を減らし、体重を減らすことがわかりました。低血糖、および早期老化。さらに、高脂肪食は、SIRT6ノックアウトマウスのグローバルな遺伝子発現プロファイルを部分的にしかし有意に正規化しました。メカニズムに関しては、SIRT6欠乏によって誘導される過剰なグルコース取り込みと解糖は、高脂肪食によるインスリンとIGF1シグナル伝達の阻害により骨格筋で減衰しました。同様に、ケトン体ではなく脂肪酸は、SIRT6ノックアウト線維芽細胞のグルコース取り込み、解糖、および老化を阻害しましたが、PI3K阻害はin vitroで高脂肪酸培地の効果に拮抗しました。全体として、高脂肪食はインスリンとIGF1シグナル伝達の変調を通じてSIRT6欠乏の多くの結果を劇的に逆転させ、SIRT6および脂肪酸機能の解明の新しい根拠を提供し、代謝障害と老化した疾患に対する新しい治療アプローチをサポートします。

Mammalian sirtuin 6 (SIRT6) is involved in the regulation of many essential processes, especially metabolic homeostasis. SIRT6 knockout mice undergo premature aging and die at age ~4 weeks. Severe glycometabolic disorders have been found in SIRT6 knockout mice, and whether a dietary intervention can rescue SIRT6 knockout mice remains unknown. In our study, we found that at the same calorie intake, a high-fat diet dramatically increased the lifespan of SIRT6 knockout mice to 26 weeks (males) and 37 weeks (females), reversed multi-organ atrophy, and reduced body weight, hypoglycemia, and premature aging. Furthermore, the high-fat diet partially but significantly normalized the global gene expression profile in SIRT6 knockout mice. Regarding the mechanism, excessive glucose uptake and glycolysis induced by the SIRT6 deficiency were attenuated in skeletal muscle through inhibition of insulin and IGF1 signaling by the high-fat diet. Similarly, fatty acids but not ketone bodies inhibited glucose uptake, glycolysis, and senescence in SIRT6 knockout fibroblasts, whereas PI3K inhibition antagonized the effects of a high-fatty-acid medium in vitro. Overall, the high-fat diet dramatically reverses numerous consequences of SIRT6 deficiency through modulation of insulin and IGF1 signaling, providing a new basis for elucidation of SIRT6 and fatty-acid functions and supporting novel therapeutic approaches against metabolic disorders and aging-related diseases.