APP細胞とAPP/PS1マウスを発現するSHSY5Yにおけるミトコンドリアの展開タンパク質応答の活性化

アルツハイマー病（AD）は、認知症の最も一般的な形態です。アミロイドβ-ペプチド（Aβ）沈着は、ADの主要な神経病理学的特徴です。ミトコンドリアに展開または誤って折りたたまれたタンパク質が蓄積すると、展開されたタンパク質応答（UPRMT）が開始されます。多くの証拠が、ADの病因がミトコンドリア機能障害を伴うことを示しています。しかし、UPRMTがAD開発のプロセスに従事しているかどうかについてはほとんど知られていません。この研究では、ADのマウスモデルと細胞モデルのUPRMTを調査しました。UPRMTは、3か月のAPP/PS1マウスの脳で活性化され、Aβ25-35に曝露した後のShsh5Y細胞では、SHSY5Y細胞のAβ25-35トリガーUPRMTがシンバスタチンまたはsiRNAの投与時に減衰する可能性があることがわかりました。メバロン酸経路を阻害するHMGCS-1、またはセリンパルミトイルトランスフェラーゼをノックダウンするとスフィンゴ脂質生合成を低下させるためのロングチェーンサブユニット1（SPTLC-1）。UPRMTの阻害は、SHSY5Y細胞におけるAβ25-35の細胞毒性効果を悪化させることが観察されました。私たちの研究は、この応答に必要なUPRMT活性化と2つの経路がさらに提供され、ADプロセス中のUPRMTの細胞保護効果の証拠をさらに提供することを示唆しています。

Alzheimer disease (AD) is the most common form of dementia. Amyloid β-peptide (Aβ) deposition is a major neuropathologic feature of AD. When unfolded or misfolded proteins accumulate in mitochondria, the unfolded protein responses (UPRmt) is initiated. Numerous lines of evidence show that AD pathogenesis involves mitochondrial dysfunction. However little is known about whether the UPRmt is engaged in the process of AD development. In this study, we investigated the UPRmt in mouse and cell models of AD. We found that UPRmt was activated in the brain of 3 and 9 months old APP/PS1 mice, and in the SHSY5Y cells after exposure to Aβ25-35, Aβ25-35 triggered UPRmt in SHSY5Y cells could be attenuated upon administration of simvastatin or siRNA for HMGCS-1 to inhibit the mevalonate pathway, and or upon knocking down Serine palmitoyltransferase long chain subunit 1 (SPTLC-1) to lower sphingolipid biosynthesis. We observed that inhibition of UPRmt aggravated cytotoxic effects of Aβ25-35 in SHSY5Y cells. Our research suggests that the UPRmt activation and two pathways necessary for this response, and further provides evidence for the cytoprotective effect of UPRmt during the AD process.